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Assembly of a pan-genome from deep sequencing of 910 humans of African descent

910名非洲后裔深度測(cè)序后泛基因組的組裝揭示該人群的獨(dú)有基因組序列

研究者基于910個(gè)非洲后裔個(gè)體的深度測(cè)序數(shù)據(jù)集，構(gòu)建了一組DNA序列，這些序列存在于這些個(gè)體中，但不存在于人類參考基因組中。研究者將來(lái)自910個(gè)個(gè)體的1.19萬(wàn)億個(gè)測(cè)序reads與參考基因組（GRCh38）比對(duì)，收集了所有未能比對(duì)的reads，并將這些reads組裝成連續(xù)序列（contigs）。然后，研究者將所有contigs相互比較，以鑒定一組參考基因組缺失的非洲泛基因組區(qū)域的獨(dú)特序列。研究者的分析揭示了非洲后裔中存在總長(zhǎng)度296,485,284 bp 的125,715個(gè)不同contigs，表明非洲泛基因組含有比目前人類參考基因組多約10％的DNA。盡管這些序列的功能意義尚不清楚，但387個(gè)新contigs 處于315個(gè)不同的蛋白質(zhì)編碼基因，其余的都是位于基因間的。

ROBO4 variants predispose individuals to bicuspid aortic valve and thoracic aortic aneurysm

ROBO4變異攜帶者易患二葉主動(dòng)脈瓣和胸主動(dòng)脈瘤

二葉主動(dòng)脈瓣（BAV）是一種常見的先天性心臟缺陷（人群發(fā)病率1-2％），常見于升主動(dòng)脈瘤患者(AscAA)。 BAV / AscAA為常染色體顯性遺傳，表現(xiàn)為不完全外顯和男性多見。致病基因突變（例如，NOTCH1，SMAD6）僅見于≤1％的非綜合征BAV病例（伴有或不伴有AscAA），阻礙了該疾病機(jī)制研究和治療策略的發(fā)展。本研究報(bào)道了ROBO4基因（編碼已知有助于內(nèi)皮細(xì)胞性能的因子）突變?cè)趦蓚€(gè)家系中與疾病共分離。與對(duì)照相比，ROBO4的靶向測(cè)序顯示BAV / AscAA先證者中罕見變異的富集。在內(nèi)皮細(xì)胞系中靶向沉默ROBO4或破壞ROBO4表達(dá)可導(dǎo)致屏障功能和合成功能損傷，提示該基因參與內(nèi)皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化。這與缺乏ROBO4的患者和動(dòng)物模型中的BAV / AscAA相關(guān)表型發(fā)現(xiàn)一致。這些數(shù)據(jù)鑒定了這種常見人類疾病表型的新型內(nèi)皮病因。

Trans-ethnic association study of blood pressure determinants in over 750,000 individuals

基于超過750,000人的多人群關(guān)聯(lián)研究探究血壓決定因素

在這項(xiàng)跨種族多學(xué)科研究中，我們重新解釋了血壓的遺傳結(jié)構(gòu)，以確定血壓穩(wěn)態(tài)相關(guān)的基因，組織，表型和藥物。我們的研究納入百萬(wàn)退伍老人計(jì)劃（MVP）和合作研究中多達(dá)776,078名參與者，在基于收縮壓，舒張壓和脈壓的全基因組關(guān)聯(lián)研究中確定208種血壓相關(guān)SNP和53種罕見變異。我們的轉(zhuǎn)錄組范圍內(nèi)關(guān)聯(lián)研究在45個(gè)組織中檢測(cè)到可預(yù)測(cè)840個(gè)基因表達(dá)的4,043個(gè)血壓關(guān)聯(lián)，小鼠腎單細(xì)胞RNA測(cè)序鑒定了腎小管細(xì)胞中上調(diào)的血壓基因。

Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder

研究發(fā)現(xiàn)注意力缺陷/多動(dòng)障礙的第一個(gè)全基因組顯著風(fēng)險(xiǎn)基因座

注意力缺陷/多動(dòng)障礙（ADHD）是一種高度遺傳性的兒童行為障礙，約影響5％的兒童和2.5％的成人。常見遺傳變異實(shí)質(zhì)上對(duì)ADHD易感性有貢獻(xiàn)，但沒有發(fā)現(xiàn)與ADHD強(qiáng)烈相關(guān)的變異。本研究報(bào)告了基于20,183名ADHD患者和35,191名對(duì)照的全基因組關(guān)聯(lián)薈萃分析，發(fā)現(xiàn)12個(gè)超過全基因組顯著性的獨(dú)立基因座，為ADHD潛在生物學(xué)病因提供了新的信息。這些關(guān)聯(lián)集中在進(jìn)化上受限的基因組區(qū)域，功能喪失的不耐受基因以及腦組織表達(dá)的調(diào)控基因。三項(xiàng)驗(yàn)證研究（一組被診斷患有ADHD的個(gè)體，自我報(bào)告的ADHD樣本和人群中ADHD癥狀的定量測(cè)量薈萃分析）均支持上述發(fā)現(xiàn)，同時(shí)突出顯示了遺傳與教育程度重疊的研究特異性差異?；贏DAS癥狀的定量GWAS強(qiáng)烈支持ADHD的臨床診斷是持續(xù)遺傳性狀的極端表達(dá)。

Discovery of common and rare genetic risk variants for colorectal cancer

研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌的常見和罕見遺傳風(fēng)險(xiǎn)變異

為了進(jìn)一步剖析結(jié)直腸癌（CRC）的遺傳結(jié)構(gòu)，我們對(duì)1,439個(gè)病例和720個(gè)對(duì)照進(jìn)行了全基因組測(cè)序，將發(fā)現(xiàn)的序列變異和單倍型參考聯(lián)盟變異數(shù)據(jù)納入全基因組關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)中進(jìn)行基因型填補(bǔ)，并在34,869例病例和29,051例對(duì)照中研究遺傳相關(guān)性。研究結(jié)果隨后在23,262例患者和38,296例對(duì)照中進(jìn)行了驗(yàn)證。我們?cè)贑HD1處發(fā)現(xiàn)了強(qiáng)烈保護(hù)性的變異信號(hào)，頻率為0.3%。在基于125,478個(gè)個(gè)體的綜合薈萃分析中，我們確定了P <>

A map of constrained coding regions in the human genome

人類基因組中受約束編碼區(qū)圖譜

基于數(shù)千人遺傳變異的深度測(cè)序數(shù)據(jù)通過識(shí)別變異稀缺的編碼區(qū)域可以實(shí)現(xiàn)對(duì)種內(nèi)約束的探究。雖然現(xiàn)有技術(shù)總結(jié)了整個(gè)基因組的約束情況，但單個(gè)基因范圍的指標(biāo)隱藏了每個(gè)基因內(nèi)的區(qū)域約束變異性。因此，我們通過利用基因組聚合數(shù)據(jù)庫(kù)的123,136個(gè)個(gè)體中觀察到的變異，創(chuàng)建了受約束編碼區(qū)（CCR）的詳細(xì)圖譜。最受約束的CCR富含ClinVar中的致病變異和發(fā)育障礙突變。 CCR體現(xiàn)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域家族處于高限制范圍中，同時(shí)CCR也包含很多未注釋或不完整的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域。在評(píng)估常染色體顯性疾病研究中的新發(fā)突變時(shí)，百分位數(shù)最高的CCR補(bǔ)充了現(xiàn)有的變異優(yōu)先排序方法。最后，我們?cè)谌狈σ阎膊￡P(guān)聯(lián)的基因中識(shí)別高度受限的CCR。該觀察結(jié)果表明，CCR可用于識(shí)別受強(qiáng)純化選擇的區(qū)域，這些區(qū)域突變時(shí)，往往導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)育表型或胚胎致死性。

Gain-of-function DNMT3A mutations cause microcephalic dwarfism and hypermethylation of Polycomb-regulated regions

功能獲得性DNMT3A突變導(dǎo)致小腦侏儒癥和多梳蛋白調(diào)節(jié)區(qū)域的高甲基化

DNA甲基化和Polycomb基因是建立脊椎動(dòng)物細(xì)胞特性和命運(yùn)的關(guān)鍵因素。在本研究中，我們報(bào)告了DNA甲基轉(zhuǎn)移酶編碼基因DNMT3A上的新發(fā)錯(cuò)意突變。這些突變可導(dǎo)致小頭畸形侏儒癥，該疾病是一種極端的全局性生長(zhǎng)失敗的低增生疾病。 PWWP結(jié)構(gòu)域中的氨基酸替換破壞了該結(jié)構(gòu)域與組蛋白修飾H3K36me2和H3K36me3的結(jié)合，并改變了患者細(xì)胞中的DNA甲基化。多梳相關(guān)的DNA甲基化谷，包含發(fā)育基因的低甲基化結(jié)構(gòu)域，伴隨著H3K27me3和H3K4me3二價(jià)標(biāo)記的消耗變?yōu)榧谆瘏^(qū)域。這種新發(fā)DNA甲基化在體外Dnmt3aW326R多能細(xì)胞分化期間發(fā)生，并且在Dnmt3aW326R/+ 矮化小鼠中也有發(fā)現(xiàn)。因此，我們提出DNMT3A PWWP結(jié)構(gòu)域與H3K36me2和H3K36me3的相互作用通常限制多梳標(biāo)記區(qū)域的DNA甲基化。我們的研究結(jié)果暗示了DNA甲基化和Polycomb基因在關(guān)鍵發(fā)育調(diào)節(jié)因子之間的相互作用，這是哺乳動(dòng)物體型大小的決定因素。

Neurodevelopmental disease genes implicated by de novo mutation and copy number variation morbidity

新生突變和拷貝數(shù)變異涉及的神經(jīng)發(fā)育疾病基因

我們結(jié)合了來(lái)自10，927名發(fā)育遲緩和自閉癥患者的新生突變( DNM )數(shù)據(jù)，識(shí)別了253個(gè)候選神經(jīng)發(fā)育疾病基因，這些基因存在過量的錯(cuò)義和/或可能的基因破壞( LGD )突變。在這些基因中，有124個(gè)基因?qū)NM具有全基因組意義。將這些結(jié)果與拷貝數(shù)變異( CNV )發(fā)病率數(shù)據(jù)相交叉，顯示基因組紊亂區(qū)域的富集。我們鑒定了具有過量錯(cuò)義DNMs重疊缺失綜合征和重復(fù)綜合征的基因，例如染色體16p11.2復(fù)制中的重復(fù)12p13錯(cuò)義突變、12p13復(fù)制區(qū)域中的重復(fù)CHD4錯(cuò)義DNMs和10q11.23復(fù)制區(qū)域中的重復(fù)WDFY4錯(cuò)義DNMs。對(duì)顯示DNMs過量的基因的網(wǎng)絡(luò)分析突出了功能網(wǎng)絡(luò)，包括紋狀體D1+和D2+?神經(jīng)元的細(xì)胞特異性富集。

The copy number variation landscape of congenital anomalies of the kidney and urinary tract

先天性腎和泌尿道異常的拷貝數(shù)變異圖譜

先天性腎和泌尿道異常是兒童腎衰竭的主要原因。我們對(duì)2，824例和21，498例對(duì)照進(jìn)行了拷貝數(shù)變異體的全基因組分析。受影響的個(gè)體攜帶了大量罕見的外顯子CNVs，并因已知的基因組疾病( GD )而富集。腎臟異常( KA )病例中外顯子CNVs最為豐富，包括GD-CNVs和新的缺失；梗阻性泌尿疾病( OU )的CNV負(fù)荷較低，GD-CNV中度流行；膀胱輸尿管反流( VUR )的GD-CNVs最少，但富含新的外顯子CNVs，尤其是重復(fù)。6個(gè)基因座( 1q21，4p16.1-p16.3，16p11.2，16p13.11，17q12和22q11.2 )占GD-CNVs患者的65%。17q12、4p16.1-p16.3和22q11.2的缺失對(duì)KA是特異性的；16p11.2基因座顯示廣泛的多效性。采用多學(xué)科方法，我們確定TBX6是16p11.2微缺失綜合征CAKUT亞表型的驅(qū)動(dòng)因素。

High-resolution genetic mapping of putative causal interactions between regions of open chromatin

開放染色質(zhì)區(qū)域之間預(yù)測(cè)因果相互作用的高分辨率遺傳圖譜

三維空間中調(diào)控元件的物理相互作用對(duì)疾病的研究提出了挑戰(zhàn)，因?yàn)榉蔷幋a風(fēng)險(xiǎn)變體可能距離它們調(diào)控的基因很遠(yuǎn)。捕獲這些相互作用的實(shí)驗(yàn)方法，如染色體構(gòu)象捕獲，通常不能在調(diào)控元件之間指定因果方向，這是精細(xì)作圖研究的重要組成部分。我們開發(fā)了一種貝葉斯分層方法，該方法使用兩階段最小二乘法，并將其應(yīng)用于來(lái)自100名個(gè)體的ATAC-seq數(shù)據(jù)集，以識(shí)別超過15，000個(gè)高置信度的因果相互作用。大多數(shù)( 60% )相互作用發(fā)生在<>