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作者：廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 鄭于臻醫(yī)生

我是一個(gè)醫(yī)生，主業(yè)是治肺癌。

今天我正在給規(guī)培生小A講臨床上老年人肺結(jié)節(jié)的診療思路，沒料想他居然走了神，拿起我辦公桌上的一本基因檢測結(jié)果，問道

“鄭老師，老年人肺結(jié)節(jié)診療特點(diǎn)我都在你的公眾號上看過了（老年人長了肺部結(jié)節(jié)怎么辦？），不用再講了。倒是這個(gè)基因檢測，我很感興趣，你講講唄？”

鄭醫(yī)生道，“基因檢測？最近很火哦，你想知道什么呀？”

“我什么都不懂哦，你先教教我什么是基因檢測好不好？一次講不完，我以后再請教你咯”

“好，那我們今天就聊一聊——基因檢測”

基因是什么？

“在聊這個(gè)話題之前，我先問問你，小A，你知道基因是什么？”

小A搖搖頭，鄭醫(yī)生接著說道，

“基因是DNA（脫氧核糖核酸）分子上具有遺傳效應(yīng)的特定核苷酸序列的總稱，是具有遺傳效應(yīng)的DNA分子片段?；蛭挥谌旧w上，并在染色體上呈線性排列?！?/span>

1944年，美國科學(xué)家埃弗里和C.麥克勞德、M.麥卡錫共同發(fā)現(xiàn)，不同型的肺炎雙球菌(Diplococcus pneumoniae)的轉(zhuǎn)化因子是 DNA，證明了遺傳物質(zhì)是DNA而不是蛋白質(zhì)。

1951年，美國科學(xué)家克里克與23歲的生物學(xué)博士沃森在卡文迪許實(shí)驗(yàn)室通力合作，開始了對遺傳物質(zhì)脫氧核糖核酸DNA分子結(jié)構(gòu)的研究，并在不足兩年時(shí)間里完成了DNA分子的雙螺旋結(jié)構(gòu)模型，不僅發(fā)現(xiàn)了DNA的分子結(jié)構(gòu)，而且從結(jié)構(gòu)與功能的角度作出了解釋。此后，人類對自身的理解便進(jìn)入了一個(gè)新的時(shí)代。

籠統(tǒng)而言，基因就是遺傳信息，它不僅可以通過復(fù)制把遺傳信息傳遞給下一代，還可以使遺傳信息得到表達(dá),一切生命的存在與衰亡的形式都是由基因決定的，包括長相、身高、膚色、天賦、疾病等均與基因密不可分。

基因檢測，測的是什么？

“哦，基因就是遺傳信息唄，那測它干什么？”

“那用處大了去了，三言兩語說不清楚，我且跟你談?wù)?，基因檢測在肺癌中的應(yīng)用吧”

“小A，癌癥是怎么來的么？你知道么？”

小A搖搖頭，鄭醫(yī)生扶了扶眼鏡，說

“癌癥（Cancer）是指機(jī)體在各種致瘤因子作用下，基因?qū)用姘l(fā)生突變，導(dǎo)致局部組織細(xì)胞失控式增殖、惡性生長侵襲轉(zhuǎn)移。它的本質(zhì)是基因病”

腫瘤治療中廣泛應(yīng)用的基因檢測，就是通過血液、其他體液或細(xì)胞對DNA進(jìn)行檢測的技術(shù)。

是取被檢測者自身DNA，擴(kuò)增其基因信息后，通過特定設(shè)備對被檢測者細(xì)胞中的DNA分子信息作檢測，判斷是否存在與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、耐藥等密切相關(guān)的基因型。

基因檢測的歷史

“鄭老師，基因檢測這么厲害？你知道它是怎么來的么？”

“哦，你說的是基因檢測的歷史，在說這個(gè)問題之前，我們要先了解基因檢測的基礎(chǔ)——聚合酶鏈反應(yīng)”

聚合酶鏈反應(yīng)（PCR），是一種用于放大擴(kuò)增特定的DNA片段的分子生物學(xué)技術(shù)。

如下圖所示，溫度控制、引物協(xié)助下的變性（94℃，雙鏈變單鏈）、退火（54℃，單鏈被引物結(jié)合）、合成（72℃，單鏈合成為雙鏈）為其基本的三個(gè)階段。

而基因檢測，以PCR為基礎(chǔ)，就其發(fā)展水平，可大致分為2個(gè)階段：

初代檢測-ARMS-PCR技術(shù)；

二代檢測-NGS技術(shù)。

ARMS-PCR，即熒光探針下的等位基因特異性PCR技術(shù)。

如上圖所示，就是針對目的基因（突變DNA模板），以專用的針對突變DNA模板的特異性引物進(jìn)行選擇性擴(kuò)增，然后熒光PCR，最終達(dá)到對基因突變檢測的高度特異性和靈敏度。

這樣，非突變（野生型）DNA模板就因無法擴(kuò)增而無法顯影，也就無法檢測到。

但是，ARMS-PCR因?yàn)樾枰崆霸O(shè)計(jì)專用引物，因此，只能檢測少數(shù)已知突變，而無法檢測未知突變。而且檢測深度淺，很多情況下只能以陽性/陰性來表示而難以量化。

NGS技術(shù)（next genetic sequencing，二代測序技術(shù)），相比初代的青澀，則具有檢測深度深，數(shù)據(jù)量大，且能夠有效檢測未知突變的巨大優(yōu)勢，因此在臨床廣泛應(yīng)用。

如上圖所示，NGS技術(shù)分簡單為4個(gè)步驟：

1. 建庫，就是以超聲波將一堆亂糟糟的DNA分子打斷成一堆長約300~800bp的小DNA片段，在這些小片段的兩端加上接頭（身份標(biāo)簽），構(gòu)建出單鏈DNA文庫，以備測序之用；

2. 吸附，就是將建立好的小DNA文庫吸附于反應(yīng)槽中，在這里，每個(gè)小DNA片段都將是一個(gè)獨(dú)立的反應(yīng)體系；

3. 橋式PCR，即在每個(gè)反應(yīng)體系中進(jìn)行的PCR擴(kuò)增，為什么叫橋式？因?yàn)閿U(kuò)增出來的產(chǎn)物都像橋一樣錨定在反應(yīng)槽中，起到數(shù)據(jù)富集的作用，有利于微小突變的檢出；

4. 測序，向反應(yīng)體系添加測序所需的酶，在各個(gè)獨(dú)立的體系中進(jìn)行獨(dú)立測序，最終將信號導(dǎo)入計(jì)算機(jī)進(jìn)行分析。

所以，這種小片段的獨(dú)立反應(yīng)體系配合計(jì)算機(jī)的有效分析，使得即便是少見突變也能無所遁形。

前段時(shí)間在朋友圈大火的那個(gè)據(jù)說可能對一切實(shí)體瘤有效的廣譜抗癌靶向藥——Larotrectinib（Vitrakvi），針對的正是TRK位點(diǎn)融合的人群。

換句話說，只要你有TRK位點(diǎn)融合，不管你是肺癌、胃癌、腸癌還是別的實(shí)體腫瘤，吃這個(gè)藥都有效。

據(jù)了解，該藥已經(jīng)于2018.11.26在美國正式上市，也是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)針對靶基因而不限定腫瘤類型的廣譜抗癌藥。

但與此同時(shí)，TRK融合作為一個(gè)罕見突變，其占總體人群比例不到1%，只能通過二代測序NGS技術(shù)才能有效檢出。

“鄭老師，洋洋灑灑那么多數(shù)據(jù)，那我們又如何挑選有意義的信息呢？換句話說，我們如何甄別那些真正與臨床需求相關(guān)的核心信息呢？”

鄭醫(yī)生扶了扶眼睛道，“這個(gè)問題問得好”

NGS這種技術(shù)，必然要面對如汪洋般浩瀚的數(shù)據(jù)，那我們又該如何將有效的數(shù)據(jù)挑出來呢？這考驗(yàn)的就是檢測公司的既往積累了。

為什么這么說？因?yàn)閾?jù)鄭醫(yī)生了解，每個(gè)公司都在長年運(yùn)營中構(gòu)建了一個(gè)針對各種癌腫的突變基因的母數(shù)據(jù)庫，這個(gè)母數(shù)據(jù)庫越全、覆蓋越廣，就越不容易遺漏相關(guān)的檢測信息。從這方面說，檢測公司的業(yè)績越好，檢測可靠性越高。

“馬太效應(yīng)”在基因檢測同樣有效。目前，在國內(nèi)基因檢測市場中，燃石、臻和、世和、泛生子、思路迪和吉因加等檢測公司都屬于檢測行業(yè)第一梯隊(duì)。

基因檢測能給我們提供什么信息？

小A不依不饒，“鄭老師，你說了那么多，基因檢測在臨床上到底有什么用呀？”

鄭醫(yī)生娓娓道來，“男人就要沉得住氣，別著急，這就告訴你”

我個(gè)人認(rèn)為，基因檢測的主要作用在于以下5點(diǎn)：

1. 為靶向治療提供依據(jù)

所謂“EGFR突變就可以吃靶向藥”，這個(gè)EGFR突變就是通過基因檢測得到的。

基因檢測的首要意義，就在于明確人體內(nèi)是否存在真正有效的突變靶點(diǎn)，從而評判能否接受針對的靶向治療。

2. 為免疫治療提供依據(jù)

目前大火的免疫治療，存在兩大問題，

a 在什么樣的人群中開展才能真正有效果

b 在什么樣的人群中開展才能有效避開嚴(yán)重不良反應(yīng)

這兩個(gè)問題，都需要通過基因檢測解決（PD-L1表達(dá)現(xiàn)階段仍然只能通過免疫組化檢測）。

3. 為耐藥提供合理解釋及潛在解決方法

在這個(gè)問題上，最典型的例子，就是一代靶向藥（吉非替尼、厄羅替尼、艾克替尼）用藥后進(jìn)展后，有一半的幾率會檢出exon20 T790M突變，在這部分患者中，換藥為第三代靶向藥-奧希替尼能有效克服耐藥，延長生存時(shí)間。

正是基因檢測技術(shù)才能發(fā)現(xiàn)T790M突變。

4. 為化療方案的選擇提供相關(guān)信息

既往研究中，關(guān)于化療耐藥的問題一直是熱門問題，基因檢測可以同時(shí)檢出這些和化療敏感性相關(guān)的靶基因，并進(jìn)一步評估應(yīng)該選取何種化療方案，可能效果更好、副作用更少。

5. 為預(yù)后預(yù)測提供參考

有一些突變位點(diǎn)，盡管和特定治療手段的治療效果無明顯關(guān)系，但卻反應(yīng)了腫瘤背后的生物學(xué)行為，有助于提前預(yù)測腫瘤患者的生存時(shí)間。

鄭醫(yī)生接著說道，

以肺癌為例，手術(shù)做下來的病理標(biāo)本，帶著完整的病理分期，在當(dāng)今社會，能反應(yīng)的只是腫瘤身份證的第一面——什么類型的腫瘤？有沒有轉(zhuǎn)移？

但是基因檢測則為腫瘤身份證印上了另一面——背后的社會關(guān)系怎樣呀？有沒有弱點(diǎn)呀？

可以說，沒有基因檢測下的肺癌治療，就是2010年前的治療水平——手術(shù)、放療、化療三駕馬車而已。

此時(shí)，患者將無法享受到近10年醫(yī)療高速發(fā)展所帶來的醫(yī)療紅利——更精準(zhǔn)、更有效、更多樣、而且副作用更低。

結(jié)語

隨著基因檢測技術(shù)的發(fā)展，我們才有了破譯腫瘤治療“黑匣子”的關(guān)鍵鑰匙，才有了更多的個(gè)體化信息，才真正地迎來了精準(zhǔn)醫(yī)療的時(shí)代。

基因檢測這種新興的技術(shù)手段，在人民群眾對健康身體、美好生活的孜孜不倦的旺盛需求下，在新時(shí)代的醫(yī)療背景中，繼續(xù)開枝散葉……

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