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解放軍307醫(yī)院  徐建明，賈茹

瑞戈非尼開(kāi)創(chuàng)了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的三線(xiàn)靶向治療時(shí)代。呋喹替尼作為一個(gè)高選擇性的我國(guó)自主研發(fā)的VEGFR-TKI可顯著延長(zhǎng)患者生存且不良反應(yīng)可控。而今天我們要討論的尼達(dá)尼布治療mCRC的全球多中心三期臨床研究卻沒(méi)有達(dá)到預(yù)設(shè)的研究終點(diǎn)。

尼達(dá)尼布是VEGFR1-3, PDGFRα/β和FGFR1-3的三種抗血管激酶抑制劑，此外還有RET, FLT3, Lck and Lyn等靶點(diǎn)。2017年被CFDA批準(zhǔn)用于治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化，目前在不同瘤腫中探索療效。

本研究中無(wú)論是PFS還是OS，均未達(dá)到研究終點(diǎn)。尼達(dá)尼布組PFS的曲線(xiàn)末端下降較安慰劑緩慢，并且亞組分析均傾向尼達(dá)尼布組，故可能有部分患者可從該藥物治療中獲益，但根據(jù)生物標(biāo)志物指導(dǎo)VEGFR-TKI的臨床應(yīng)用任重而道遠(yuǎn)。試驗(yàn)組無(wú)CR或PR患者，SD比例僅為26%，而呋喹替尼的疾病控制率高達(dá)62.2%。

主要靶點(diǎn)均為血管生成，但治療mCRC的療效竟大相徑庭，其原因分析如下：

1. 既往治療情況。入組尼達(dá)尼布的患者中36.5%既往應(yīng)用過(guò)瑞戈非尼，14.2%既往應(yīng)用過(guò)TAS-102，而呋喹替尼試驗(yàn)期間該兩種藥物均未在中國(guó)上市。尼達(dá)尼布試驗(yàn)中自轉(zhuǎn)移至隨機(jī)的時(shí)間以及既往治療線(xiàn)數(shù)均多于呋喹替尼研究，所以該研究入組的患者既往治療的時(shí)間更長(zhǎng)、線(xiàn)數(shù)也更多，可能導(dǎo)致后續(xù)治療的效果變差。

2. less is more？呋喹替尼是高選擇性的VEGFR1/2/3的抑制劑，而尼達(dá)尼布和瑞戈非尼除這三個(gè)靶點(diǎn)外，還包含其他抗血管生成的靶點(diǎn)。不同靶點(diǎn)間的相互作用可能影響療效，也可能導(dǎo)致一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)（如尼達(dá)尼布的肝損傷）。

所以，呋喹替尼的成功證實(shí)針對(duì)mCRC的抗腫瘤治療抑制VEGFR1/2/3足矣，另外在目前瑞戈非尼及TAS-102已成為標(biāo)準(zhǔn)三線(xiàn)治療的情況下，想通過(guò)類(lèi)似的靶點(diǎn)得到陽(yáng)性結(jié)果的可能性較小，今后還需挖掘其他的通路和靶點(diǎn)，探索免疫治療，或在特定的人群中尋找突破。