目前，越來越多的患者以抽搐發(fā)作為主訴入院或住院期間出現(xiàn)抽搐發(fā)作，但既往并無癲癇病史，完善各項相關檢查后，證實患者普遍處于神經(jīng)系統(tǒng)損害急性期，僅就抽搐發(fā)作而言，不能診斷為癲癇，故稱為急性癥狀性發(fā)作，該定義于2010年由國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）提出。急性期后多數(shù)患者不再發(fā)生抽搐發(fā)作，而恢復期及其后是否再次出現(xiàn)抽搐發(fā)作、未來是否有罹患癲癇的可能、急性癥狀性發(fā)作是否影響預后等均是亟待解決的問題。本文擬對急性癥狀性發(fā)作臨床研究進展進行簡要概述。
一、定義及流行病學
1. 定義 急性癥狀性發(fā)作亦稱為反應性發(fā)作、情況相關發(fā)作，2010年由國際抗癲癇聯(lián)盟定義為急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害相關臨床發(fā)作，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害可能是代謝性、中毒性、結(jié)構(gòu)性、感染性或炎癥反應等所致。
2. 流行病學 基于人群的流行病學調(diào)查顯示，人類自出生至死亡出現(xiàn)急性癥狀性發(fā)作的概率約為3.6％，急性癥狀性發(fā)作的發(fā)病率在全球各地區(qū)均較為一致，為29-39/10萬人年，性別構(gòu)成上男性發(fā)病率高于女性，約為女性的2倍，可發(fā)生于各年齡段，而極端年齡段發(fā)病率又有所升高，其中新生兒發(fā)病率約為253/10萬人年、老年人群發(fā)病率約123/10萬人年，與新生兒和老年人群代謝性疾病、感染性疾病和腦血管病發(fā)病率較高有較大關聯(lián)性。
二、臨床特點
1. 發(fā)作類型 小樣本回顧性研究顯示，絕大多數(shù)急性癥狀性發(fā)作患者曾發(fā)生部分性發(fā)作，其中>1/3患者再次發(fā)生癥狀性發(fā)作。通常單純部分性發(fā)作（SPS）多于復雜部分性發(fā)作（CPS），亦有患者兼有兩種發(fā)作類型，單純部分性發(fā)作以運動發(fā)作為主，復雜部分性發(fā)作則是意識障礙和凝視發(fā)生率基本一致，偶出現(xiàn)自動癥；約39％患者表現(xiàn)為全面性發(fā)作，以全面性強直-陣攣發(fā)作（GTCS）為主；癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）約占13％，包括全面性強直-陣攣癲癇持續(xù)狀態(tài)、部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)（PSE）和二者兼有。
2. 常見病因
（1）急性腦卒中：急性癥狀性發(fā)作最為常見的病因是急性腦卒中，有2.4％-6.3％的腦卒中患者出現(xiàn)腦卒中后急性癥狀性發(fā)作，多發(fā)生于腦卒中后2天內(nèi)，其中近50%發(fā)生于腦卒中后24小時內(nèi)。出血性和缺血性卒中后急性癥狀性發(fā)作類型不同，有研究顯示，出血性卒中患者以全面性發(fā)作為主，而缺血性卒中患者部分性發(fā)作更常見，二者均部分呈現(xiàn)出癲癇持續(xù)狀態(tài)；發(fā)生率亦不同，前瞻性臨床研究顯示，出血性卒中后急性癥狀性發(fā)作發(fā)生率約為缺血性卒中后急性癥狀性發(fā)作的2倍。有文獻報道，頂葉和顳葉出血后急性癥狀性發(fā)作發(fā)生率較高，總體而言，皮質(zhì)出血較皮質(zhì)下出血更易誘發(fā)急性癥狀性發(fā)作，提示皮質(zhì)出血可能是急性癥狀性發(fā)作的危險因素，因此，對于顱內(nèi)出血患者而言，急性癥狀性發(fā)作并不影響發(fā)病6個月內(nèi)神經(jīng)功能和生命體征，但5年內(nèi)進展為癲癇的風險可達27％。蛛網(wǎng)膜下隙出血（SAH）是急性癥狀性發(fā)作的病因。急性癥狀性發(fā)作與蛛網(wǎng)膜下隙出血患者CT顯示的基底池高出血量相關，而與意識障礙持續(xù)時間、Glasgow昏迷量表（GCS）評分、是否存在動脈瘤、既往是否有高血壓病史無關聯(lián)性，且主要發(fā)作類型為全面性發(fā)作。急性癥狀性發(fā)作是遲發(fā)型癲癇的獨立危險因素，發(fā)作最初4周內(nèi)約2/3患者出現(xiàn)遲發(fā)型癲癇發(fā)作，且發(fā)作后6周內(nèi)神經(jīng)功能預后不佳，蛛網(wǎng)膜下隙出血患者演變?yōu)榘d癇的風險是正常人的34倍。短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）和腔隙性梗死（LACI）是罕見的急性癥狀性發(fā)作病因，可能與同時出現(xiàn)的皮質(zhì)受累有關，并非短暫性腦缺血發(fā)作或腔隙性梗死直接導致。一項基于人群的研究顯示，每13例腔隙性梗死后急性癥狀性發(fā)作患者中11例頭部MRI顯示發(fā)作相關額葉或頂葉皮質(zhì)缺血。而心源性栓塞（CE）后急性癥狀性發(fā)作的風險并未高于其他TOAST分型。此外，靜脈溶栓過程中出現(xiàn)的急性癥狀性發(fā)作認為是血流恢復的信號。2014年，Dakaj等對腦卒中后急性癥狀性發(fā)作（約占全部腦卒中的10％）進行統(tǒng)計，結(jié)果顯示，首次發(fā)生急性癥狀性發(fā)作的患者中，出血性卒中約占67％，高于缺血性卒中；他們還粗略統(tǒng)計出，額葉受累患者最易發(fā)生腦卒中后急性癥狀性發(fā)作，高于皮質(zhì)受累。
（2）顱內(nèi)靜脈竇血栓形成（CVST）：約40％的顱內(nèi)靜脈竇血栓形成患者起病時即發(fā)生癥狀性發(fā)作，6.9％于發(fā)病后2周內(nèi)發(fā)作，發(fā)作類型以全面性強直-陣攣發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)多見，急性癥狀性發(fā)作1年后演變?yōu)榘d癇的風險顯著降低。
（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：是急性癥狀性發(fā)作的常見病因。約5％中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者可以發(fā)生急性癥狀性發(fā)作，危險因素包括腦炎（腦炎并發(fā)急性癥狀性發(fā)作的風險是腦膜炎的14倍）、病毒（如帶狀皰疹病毒、囊尾蚴）、年齡>42歲、GCS評分≤12分，其中有40%-60%的單純皰疹病毒性腦炎（HSE）患者可以發(fā)生急性癥狀性發(fā)作。發(fā)作類型以部分性發(fā)作多見，并且大部分表現(xiàn)為部分性發(fā)作繼發(fā)全面性強直-陣攣發(fā)作。急性癥狀性發(fā)作是中樞神經(jīng)系統(tǒng)囊尾蚴感染的最常見表現(xiàn)，有70％-90％的患者可以出現(xiàn)此癥狀，頭部影像學檢查顯示至少1條寄生蟲處于過渡期或退化期。急性癥狀性發(fā)作且血清抗豬帶絳蟲抗體陽性的患者頭部CT通常呈異常表現(xiàn)，但發(fā)作類型不確定，既有部分性發(fā)作，也有全面性發(fā)作，此類患者如果頭部CT持續(xù)存在囊尾蚴相關異常，則稱為持續(xù)性囊腫和持續(xù)性鈣化囊腫，并且有52％-56％的患者存在癥狀性發(fā)作復發(fā)風險。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染并發(fā)急性癥狀性發(fā)作最終進展為難治性癲癇，主要包括多灶性癲癇（由造成彌漫性腦損傷的嚴重腦炎所致）和顳葉癲癇?？拱d癇藥物（AEDs）推薦用于首次癥狀性發(fā)作急性期，是否進展為癲癇取決于發(fā)作類型、感染類型和影像學表現(xiàn)。2015年，一項對尼日利亞一所醫(yī)院收治的1802例患者診斷與治療過程的回顧性研究顯示，5.22％（94/1802）患者出現(xiàn)急性癥狀性發(fā)作，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染是主要病因，約占36.17％（34/94），且年齡集中于30-49歲。
（4）顱腦創(chuàng)傷（TBI）：約6％的顱腦創(chuàng)傷患者可以發(fā)生急性癥狀性發(fā)作，危險因素包括年齡、嚴重腦損傷如意識障礙或記憶力喪失超過30分鐘、急性顱內(nèi)出血或硬膜下血腫。重型顱腦創(chuàng)傷（sTBI）使急性癥狀性發(fā)作進展為癲癇的風險增加17倍，導致超過15％的重型顱腦創(chuàng)傷患者最終演變?yōu)榘d癇。
（5）缺氧缺血性腦?。℉IE）：約36%循環(huán)或呼吸暫停導致的缺氧缺血性腦病患者早期出現(xiàn)急性癥狀性發(fā)作，發(fā)作類型主要是肌陣攣和全面性強直-陣攣發(fā)作。研究顯示，發(fā)病24小時內(nèi)出現(xiàn)肌陣攣常提示功能預后較差，如植物狀態(tài)生存，亦有少數(shù)患者預后較好，如獨立行走、基本恢復正常。業(yè)已證實，丙戊酸、氯硝西泮、吡乙酰胺、左乙拉西坦對皮質(zhì)損傷相關肌陣攣有效。睡眠呼吸暫停綜合征（SAS）或慢性阻塞性肺病（COPD）與成人急性癥狀性發(fā)作增加有關或更易導致急性癥狀性發(fā)作。
（6）血清電解質(zhì)和代謝紊亂：血清電解質(zhì)紊亂臨床常見，但較少與癥狀性發(fā)作聯(lián)系在一起。研究顯示，血清電解質(zhì)紊亂程度與急性癥狀性發(fā)作具有相關性。低鈉血癥可以引起急性癥狀性發(fā)作，尤其是血清鈉離子水平急劇下降；此外，補液時發(fā)生高鈉血癥也可以引起急性癥狀性發(fā)作，故應緩慢（<0.50mmol>
（7）邊緣性腦炎（LE）：邊緣性腦炎的臨床特點主要有近期出現(xiàn)的癲癇發(fā)作（通常是發(fā)病數(shù)天或數(shù)周內(nèi)）、順行性遺忘或表現(xiàn)為缺乏情感、抑郁等明顯情感障礙。無論是鉀離子通道還是其他細胞膜抗原，約90%的具有抗神經(jīng)元表面抗體的邊緣性腦炎患者發(fā)生急性癥狀性發(fā)作，約50%的副腫瘤邊緣性腦炎（PLE）患者發(fā)生急性癥狀性發(fā)作。明確診斷為邊緣性腦炎，推薦長期免疫治療，包括激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換療法、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗；一旦明確診斷為副腫瘤性邊緣性腦炎，應首先治療腫瘤。
（8）酒精和違禁藥品：酒精戒斷或急性酒精中毒可以發(fā)生急性癥狀性發(fā)作，發(fā)作類型以全面性發(fā)作多見，且發(fā)作間期腦電圖正常。動物模型顯示，責任病灶位于腦干、下丘腦和杏仁核，而非大腦皮質(zhì)。研究顯示，約9.3%的受試者出現(xiàn)可卡因相關急性癥狀性發(fā)作，多于藥物濫用后即刻或數(shù)小時內(nèi)發(fā)作，女性居多，可伴或不伴中毒癥狀。安非他命濫用導致的急性癥狀性發(fā)作通常伴隨其他癥狀，如發(fā)熱、高血壓、心律失常、譫妄或昏迷等。應用裸頭草堿或二甲基-4-羥色胺后也可能發(fā)生急性癥狀性發(fā)作。
3. 診斷
（1）輔助檢查：成人首次發(fā)生急性癥狀性發(fā)作時，應進行誘因和進展為癲癇的風險評價，詳細病史、體格檢查和神經(jīng)系統(tǒng)檢查、血液生化指標提示可能病因和復發(fā)風險。影像學檢查（如CT和MRI）和常規(guī)腦電圖應作為神經(jīng)診斷的一部分（B級推薦），CT和MRI可以顯示出腦組織結(jié)構(gòu)損傷并在預測復發(fā)風險上有一定價值；常規(guī)腦電圖可以顯示出復發(fā)的樣放電并提示樣放電部位和性質(zhì)［如周期性單側(cè)樣放電（PLEDs）在急性腦卒中或單純皰疹病毒性腦炎患者中較為常見］。如果臨床病史提示急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，腰椎穿刺腦脊液檢查也是必要的，但在其他情況下，由于長期癥狀性發(fā)作本身即可引起腦脊液細胞數(shù)增加，故腦脊液檢查結(jié)果可能存在誤導性。
（2）發(fā)病時間窗：診斷為急性癥狀性發(fā)作的時間窗理論上是疾病的臨床穩(wěn)定期前。目前關于急性癥狀性發(fā)作的出現(xiàn)時間仍存爭議，2010年國際抗癲癇聯(lián)盟建議，以下時間窗內(nèi)發(fā)生抽搐發(fā)作可以納入急性癥狀性發(fā)作范疇：①腦卒中、顱腦創(chuàng)傷和缺氧缺血性腦病發(fā)病1周內(nèi)；②中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或炎癥性疾病急性期；③嚴重代謝紊亂發(fā)病24小時內(nèi)。
4. 鑒別診斷 急性癥狀性發(fā)作認為是腦損傷的急性表現(xiàn)，去除病因后或急性期后可能不再發(fā)作。盡管曾稱為癥狀性癲癇，但其與癲癇不能一概而論，首先，急性癥狀性發(fā)作的病因是基本明確的，如腦卒中或顱腦創(chuàng)傷后發(fā)作或同時發(fā)作，時間上的因果關系使二者存在聯(lián)系；其次，急性癥狀性發(fā)作不確定是否再次發(fā)作，而國際抗癲癇聯(lián)盟最新定義癲癇是一種具有引起癲癇發(fā)作持久傾向的紊亂，因此，盡管急性癥狀性發(fā)作有進展為癲癇的風險，但仍應排除在新定義標準外；最后，急性癥狀性發(fā)作預后與癲癇有所不同。
5. 治療 約40%的首次抽搐發(fā)作診斷為急性癥狀性發(fā)作，因此，迅速發(fā)現(xiàn)發(fā)作損傷并于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷急性期應用抗癲癇藥物尤為重要，這是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷患者演變?yōu)榘d癇的風險高于代謝紊亂患者，尤其導致難治性癲癇。亦有學者認為，首次急性癥狀性發(fā)作的抗癲癇治療應是個體化的，根據(jù)臨床具體情況決定是否進行抗癲癇治療。
（1）出血性卒中：推薦首次急性癥狀性發(fā)作后應用抗癲癇藥物，并于疾病急性期內(nèi)持續(xù)應用。某些治療中心建議，對于僅發(fā)作1次的急性癥狀性發(fā)作患者抗癲癇治療1-2周，對于復發(fā)和癲癇持續(xù)狀態(tài)患者抗癲癇治療4-6周。顱內(nèi)出血可考慮短暫性預防性應用抗癲癇藥物以減少腦葉出血誘發(fā)的早期癲癇發(fā)作。不推薦長期應用抗痙攣藥（III級推薦，B級證據(jù)），但是對于存在腦實質(zhì)出血、缺血性卒中或大腦中動脈動脈瘤等危險因素的患者可考慮長期應用抗痙攣藥（IIb級推薦，3B級證據(jù)）。
（2）缺血性卒中：歐洲卒中組織（ESO）推薦，抗癲癇藥物用于預防腦卒中后急性癥狀性發(fā)作復發(fā)。晚近研究顯示，早期癥狀性發(fā)作患者（發(fā)作時間窗<>
（3）顱內(nèi)靜脈竇血栓形成：對于顱內(nèi)靜脈竇血栓形成和幕上病變患者，應進行為期2周的抗癲癇治療，但無任何證據(jù)支持應用抗癲癇藥物可以預防顱內(nèi)靜脈竇血栓形成相關癥狀性發(fā)作。
（4）中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染并發(fā)首次癥狀性發(fā)作的急性期可以考慮應用抗癲癇藥物治療。
（5）顱腦創(chuàng)傷：臨床試驗顯示，顱腦創(chuàng)傷后應用傳統(tǒng)抗癲癇藥物（如苯巴比妥、卡馬西平、丙戊酸或丙戊酸鎂）不能預防遠期進展為癲癇，可能是由于顱腦創(chuàng)傷后神經(jīng)元網(wǎng)絡逐步變化，識別參與導致癲癇的級聯(lián)反應細胞和分子有可能揭示新的治療靶向。盡管包括谷氨酸受體阻斷劑、鈣拮抗劑、抗凋亡藥、神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)干細胞移植在內(nèi)的試驗性治療已經(jīng)取得不同程度進展，但尚未應用于人體。
（6）缺氧缺血性腦病：盡管抗癲癇藥物可能增加昏迷和呼吸抑制的風險，仍有學者提議，對存在自主呼吸的昏迷非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)（NCSE）患者進行足夠劑量的抗癲癇藥物治療試驗，臨床實踐中若臨床癥狀和腦電圖有所改善，可以繼續(xù)抗癲癇治療。
（7）血清電解質(zhì)紊亂：糾正血清電解質(zhì)紊亂是必要的，通常無需抗癲癇治療。
（8）酒精和違禁藥品：酒精戒斷導致的急性癥狀性發(fā)作的復發(fā)率為13％-24％，故應迅速采取治療措施。作為初級預防與治療，苯二氮類藥應作為首選并應用于首次發(fā)作后。
6. 臨床預后
（1）復發(fā)率：首次急性癥狀性發(fā)作后1周內(nèi)的復發(fā)率約為8％，1個月內(nèi)約為15％，且隨著時間的推移，復發(fā)率逐漸升高，2年內(nèi)達32％。腦卒中、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、停藥或藥物戒斷等導致的急性癥狀性發(fā)作，通常于發(fā)病6個月內(nèi)復發(fā)；而代謝紊亂、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或可逆性后部腦病綜合征（RPES）導致的急性癥狀性發(fā)作復發(fā)可能延長至整個隨訪期結(jié)束。有研究顯示，腦電圖顯示樣放電提示癥狀性發(fā)作復發(fā)。2005年，Hesdorffer和D'Amelio研究顯示，約18.7%的發(fā)病30天內(nèi)生存患者在10年隨訪中癥狀性發(fā)作復發(fā)，這些發(fā)作稱為未被證實的發(fā)作，其中，首次急性癥狀性發(fā)作的病因分別為腦卒中71.5％、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染16.6％，該項研究僅納入腦卒中、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和顱腦創(chuàng)傷患者，而未納入代謝性、中毒性、炎癥性疾病患者。
（2）遠期病死率：Hauser和Beghi于2008年對首次急性癥狀性發(fā)作30天內(nèi)病死率和生存患者隨訪10年病死率進行調(diào)查，病因主要是腦卒中和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，其中，腦卒中后急性癥狀性發(fā)作的病死率是41.9％、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染為9.9％；首次急性癥狀性發(fā)作30天內(nèi)病死率為21.4％、2年病死率為30％、10年病死率增至40％，其中，65歲以上老年患者30天內(nèi)病死率高于青年患者。一項對美國明尼蘇達州進行的為期20年的社區(qū)急性癥狀性發(fā)作30天內(nèi)死亡率研究顯示，428例患者發(fā)生急性癥狀性發(fā)作，30天內(nèi)病死率約為19.2％。研究顯示，首次發(fā)作為癲癇持續(xù)狀態(tài)的患者30天內(nèi)病死率約為19％，2年內(nèi)增至45％，顯著高于發(fā)作類型為非癲癇持續(xù)狀態(tài)的患者，而先天性或隱源性癲癇持續(xù)狀態(tài)并未增加病死率；此外，年齡、發(fā)作類型、持續(xù)時間和病因均導致不同的病死率。
三、展望
急性癥狀性發(fā)作是否進展為癲癇以及進展為癲癇比例尚待研究，首次急性癥狀性發(fā)作30天內(nèi)的高病死率尚待闡明。應密切隨訪患者出院后情況，探討危險因素是否與復發(fā)和死亡有一定關系；也可以與無癥狀性發(fā)作的同種原發(fā)病患者相比較，篩查急性癥狀性發(fā)作死亡的危險因素。
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