作者：Paris
導(dǎo) 讀
包括300多萬個基因的1000多種細(xì)菌構(gòu)成了人類腸道的微生態(tài)，直接影響著人類健康和疾病，被稱之為人的第二基因組。而細(xì)菌與癌癥，也從來都是相愛相殺的關(guān)系。在今天的《Cell》雜志上，來自麻省理工的科學(xué)家們又找到了他們彼此“感情”的新證據(jù)：腫瘤細(xì)胞可通過改變肺中的細(xì)菌群落，刺激免疫系統(tǒng)創(chuàng)造一種炎癥環(huán)境，進而幫助腫瘤細(xì)胞茁壯成長。
肺癌是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，每年全球有超過100萬人死于肺癌。多達70%的肺癌患者還患有肺部細(xì)菌感染引起的并發(fā)癥。肺是一種粘膜組織，暴露于空氣中的大量微生物，在正常生理條件下，各種細(xì)菌群落也會在肺組織中定居。
因此，肺癌的發(fā)生不僅可能受遠(yuǎn)端腸黏膜屏障的影響，還可能通過調(diào)節(jié)全身免疫功能間接影響其功能。但這也直接反應(yīng)了氣道微生物與發(fā)展中的腫瘤細(xì)胞和局部免疫系統(tǒng)的相互作用。
在此次動物模型實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，基因程序化得肺癌的老鼠，在沒有細(xì)菌的環(huán)境中生長比在正常情況下生長的老鼠的腫瘤小得多。不僅如此，通過抗生素治療的小鼠或阻斷由細(xì)菌刺激的免疫細(xì)胞，大大減少了肺癌的數(shù)量和體積。
基于以上發(fā)現(xiàn)，在這項研究中，麻省理工學(xué)院的研究小組想要弄清肺部的細(xì)菌數(shù)量和肺癌的發(fā)展之間的聯(lián)系。
為了探索這種潛在的聯(lián)系，研究人員構(gòu)建了一種肺癌模型小鼠。這種小鼠由于表達致癌基因KRAS突變同時又缺少抑癌基因p53，會在幾周內(nèi)患上肺腺癌。
老鼠（和人）的肺里通常定居著許多無害的細(xì)菌。然而，麻省理工學(xué)院的研究小組發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過基因改造后，小鼠的肺部腫瘤菌群發(fā)生了顯著變化：總體種群增長顯著，但細(xì)菌種類的數(shù)量下降。研究人員并不確定肺癌究竟是如何導(dǎo)致這些變化的，但他們懷疑一種可能性是腫瘤可能會阻礙氣道，阻礙細(xì)菌從肺中被清除。
他們發(fā)現(xiàn)，這種細(xì)菌數(shù)量的擴張誘導(dǎo)了一種叫做γT細(xì)胞的免疫細(xì)胞的增殖，并開始分泌叫做細(xì)胞因子的炎癥分子。γδT細(xì)胞是一類少量的淋巴細(xì)胞群，占外周血中總CD3 +細(xì)胞的0.5-16％，具有抗腫瘤或促腫瘤功能。大多數(shù)人γδT細(xì)胞表達T細(xì)胞受體（TCR）Vγ9和Vδ2鏈，其可以通過主要組織相容性復(fù)合物（MHC）依賴性方式激活。這些MHC限制性和共刺激依賴性特征使γδT細(xì)胞成為有效的腫瘤免疫治療的良好候選。
研究發(fā)現(xiàn)，從黑素瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌和胰腺癌患者中分離的γδT細(xì)胞能有效殺死腫瘤細(xì)胞系或原發(fā)腫瘤組織。但也有報道表明產(chǎn)生白細(xì)胞介素-17（IL-17）的γδT細(xì)胞（γδ17T）的促腫瘤活性。γδ17T細(xì)胞分泌IL-8、腫瘤壞死因子（TNF）和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子，在腫瘤微環(huán)境（TME）中誘導(dǎo)MDSCs積累并驅(qū)動促腫瘤炎癥。
這是一種前饋反應(yīng)，腫瘤的發(fā)展劫持了肺中現(xiàn)有的免疫細(xì)胞，通過依賴定居細(xì)菌的機制，利用它們來達到有利于自身生長的優(yōu)勢，形成一個進一步促進腫瘤生長的惡性循環(huán)。
那么如果沒有細(xì)菌的刺激，肺部腫瘤的生長趨勢是否會減弱呢？研究人員對此做了檢驗：生活在無菌環(huán)境中的肺癌小鼠，肺部的免疫細(xì)胞沒有出現(xiàn)反應(yīng)，與此同時，形成的肺部腫瘤明顯要少于在那些在無菌環(huán)境中出生和成長的老鼠。
以上發(fā)現(xiàn)給科學(xué)家們以新思路:既然細(xì)菌對肺癌生長有如此之影響，那消滅細(xì)菌又會帶來怎樣的結(jié)果呢？
在肺癌小鼠長出腫瘤的兩周或七周后，科學(xué)家給它們開了些抗生素。治療結(jié)果喜人！用抗生素治療后，小鼠的腫瘤縮小了近一半！鑒于細(xì)菌會激活體內(nèi)的免疫細(xì)胞引起炎癥，研究人員也嘗試了用藥物阻斷γδ T細(xì)胞或細(xì)胞因子，發(fā)現(xiàn)消炎藥有和抗生素類似的效果，小鼠的腫瘤縮小了。
研究人員認(rèn)為，這些藥物可能值得在人類身上進行檢測，因為當(dāng)他們分析人類肺部腫瘤時，他們發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌信號與那些發(fā)展成癌癥的老鼠相似。人肺腫瘤樣本中γT細(xì)胞的數(shù)量也異常地高。
“如果我們可以特異性地阻斷那些造成后續(xù)免疫反應(yīng)的細(xì)菌，或者如果我可以阻斷細(xì)胞因子及其下游的致病因子，都有可能治療肺癌，”Jin博士表示，“我們下一步要做的是進一步確認(rèn)哪些細(xì)菌菌落會影響腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展，以便更好地對癥下藥?！?/strong>
微生物和腫瘤之間的相關(guān)性仍在不斷地被揭露?；蛟S抗炎治療會抑制癌癥的發(fā)生發(fā)展，但同樣，細(xì)菌耐藥性仍然是需要我們要克服的困局，未來，我們?nèi)沃氐肋h(yuǎn)，也希望，未來，我們能攻無不克。
參考文獻
Chengcheng Jin, Georgia K. Lagoudas,Chen Zhao Commensal Microbiota Promote Lung Cancer Development via gd T Cells
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