去年12月，葛蘭素史克（GSK）公司與TESARO達(dá)成協(xié)議，以51億美元的金額收購(gòu)TESARO，包括TESARO的PARP抑制劑Zejula（niraparib）。日前，GSK又與德國(guó)默克（Merck KGaA）達(dá)成合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)德國(guó)默克的雙功能免疫療法M7824。這兩項(xiàng)舉措顯示出GSK公司對(duì)腫瘤學(xué)領(lǐng)域藥物研發(fā)的重視。在日前進(jìn)行的2018年財(cái)報(bào)電話會(huì)議上，GSK首席科學(xué)官Hal Barron博士著重介紹了這兩項(xiàng)合作和GSK在腫瘤學(xué)領(lǐng)域的研發(fā)布局。
在GSK的臨床期藥物研發(fā)管線中有16款屬于腫瘤學(xué)領(lǐng)域的在研療法?？拱┧幬锏难邪l(fā)正在成為GSK公司的重點(diǎn)擴(kuò)展方向，預(yù)計(jì)可能在2020年有3款產(chǎn)品上市。
通過(guò)與德國(guó)默克達(dá)成合作收獲的M7824是一款“first-in-class”TGF-β/抗PD-L1療法。這款療法靶向的信號(hào)通路分別是PD-L1和TGF-β信號(hào)通路。PD-L1是眾多免疫檢查點(diǎn)抑制劑的靶標(biāo)之一，它通過(guò)與T淋巴細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞（NK）表面的PD-1受體結(jié)合，抑制這些細(xì)胞的激活。針對(duì)PD-L1和PD-1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑帶來(lái)了癌癥治療領(lǐng)域的一場(chǎng)革命，但是仍然有很多癌癥患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)不良，一部分原因是腫瘤可以使用多種渠道來(lái)逃避機(jī)體的免疫反應(yīng)，腫瘤周?chē)拿庖咭种菩阅[瘤微環(huán)境是免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效不佳的重要原因之一。
在晚期腫瘤的腫瘤微環(huán)境中TGF-β水平通常較高，它能夠抑制T細(xì)胞的炎癥性和細(xì)胞毒性分化，從而降低T細(xì)胞的效應(yīng)功能。而且，TGF-β是誘導(dǎo)CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的重要因子。Treg能夠抑制效應(yīng)T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，在很多腫瘤類(lèi)型中是不良預(yù)后的標(biāo)志物之一。因此，TGF-β信號(hào)通路成為抗癌療法的重要靶標(biāo)。然而，靶向TGF-β的療法目前獲得的療效有限，而且由于TGF-β在很多正常生理功能中起到重要作用，使用小分子抑制劑靶向TGF-β信號(hào)通路往往會(huì)產(chǎn)生較強(qiáng)的毒副作用。
M7824是一種雙功能融合蛋白，它將完全人源化的抗PD-L1受體與人類(lèi)TGF-β受體II的細(xì)胞外蛋白域融合在一起。從而在阻斷PD-L1信號(hào)通路的同時(shí)，起到在同一位置捕捉TGF-β的作用。因此，它可能通過(guò)降低腫瘤微環(huán)境的免疫抑制能力，讓腫瘤對(duì)PD-L1抑制劑的敏感性增加。這款雙功能融合蛋白的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于，抗PD-L1抗體可以起到靶向遞送的作用，讓M7824主要在腫瘤微環(huán)境中捕捉TGF-β，從而降低了阻斷TGF-β信號(hào)通路可能帶來(lái)的毒副作用。
在作為2線療法治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床研究中，M7824在表達(dá)高水平PD-L1的NSCLC患者中的客觀緩解率（ORR）達(dá)到86%。這一表現(xiàn)優(yōu)于抗PD-1抗體在同類(lèi)患者中的表現(xiàn)。
目前，M7824在2期臨床試驗(yàn)中作為一線療法治療表達(dá)PD-L1的晚期NSCLC患者，其療效將與抗PD-1抗體pembrolizumab進(jìn)行比較。在2019年，將有8項(xiàng)與M7824相關(guān)的臨床研究啟動(dòng)或正在進(jìn)行中。而且，這款療法可能與GSK原有研發(fā)管線中的在研藥物和收購(gòu)TESARO獲得的在研藥物構(gòu)成創(chuàng)新療法組合，進(jìn)一步擴(kuò)展抗癌療法的開(kāi)發(fā)。
利用“合成致死”原理開(kāi)發(fā)的PARP抑制劑改變了卵巢癌的治療方式。PARP抑制劑通過(guò)抑制PARP媒介的DNA損傷修復(fù)機(jī)制，在攜帶BRCA基因突變的腫瘤中導(dǎo)致過(guò)度DNA損傷的積累，從而引發(fā)細(xì)胞死亡。最初，PARP抑制劑被認(rèn)為只在攜帶BRCA基因突變的患者中起作用。然而近期研究表明，PARP抑制劑對(duì)具有同源重組缺陷（HRD）的腫瘤也可以產(chǎn)生療效。GSK在功能基因組學(xué)方面的研究可能幫助找出具有HRD的卵巢癌患者，從而擴(kuò)展PARP抑制劑適用的患者群。
在TESARO進(jìn)行的NOVA臨床試驗(yàn)中，該公司開(kāi)發(fā)的niraparib作為維持療法，在治療對(duì)鉑基療法產(chǎn)生反應(yīng)的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中，不但改善了攜帶生殖系BRCA（gBRCA）基因突變患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），而且對(duì)不攜帶gBRCA基因突變，但是具有HRD的患者也產(chǎn)生了顯著療效。這一結(jié)果意味著niraparib可能在更廣泛的卵巢癌患者群中起作用。GSK將繼續(xù)進(jìn)行不同臨床試驗(yàn)，力圖擴(kuò)展niraparib的適用患者群，其中名為PRIMA的3期臨床試驗(yàn)的頂線結(jié)果預(yù)計(jì)在2019年下半年公布。
GSK公司開(kāi)發(fā)的GSK2857916是一款靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的抗體藥物復(fù)合體（ADC）。BCMA是腫瘤壞死因子超家族的受體之一，它在多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的骨髓瘤細(xì)胞表面表達(dá)，是MM療法開(kāi)發(fā)方面的創(chuàng)新特異性靶標(biāo)。GSK2857916將抗BCMA抗體與擾亂微管的藥物單甲基澳瑞他汀F（monometyl auristatin F）偶聯(lián)在一起。在已經(jīng)完成的1期臨床試驗(yàn)中，GSK2857916在治療復(fù)發(fā)/難治性MM患者時(shí)達(dá)到了60%的總緩解率。這款在研療法已經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定和歐盟EMA授予的PRIME藥物資格。
GSK在2019年將迅速推動(dòng)GSK2857916的開(kāi)發(fā)過(guò)程，預(yù)計(jì)將開(kāi)展4項(xiàng)關(guān)鍵性臨床研究，在3/4線、2線和1線情況下治療不同類(lèi)型的MM患者群。基于該療法在名為DREAM-2的2期臨床試驗(yàn)中的結(jié)果，GSK計(jì)劃在2019年遞交新藥申請(qǐng)，用于治療至少接受過(guò)3次前期療法，對(duì)蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)藥物和抗CD38抗體產(chǎn)生抗性的MM患者。
我們預(yù)祝GSK的創(chuàng)新在研療法早日獲得積極臨床試驗(yàn)結(jié)果，為更多癌癥患者造福。
參考資料：
[1]. As Advair generic hits, GSK looks to oncology to spur growth alongside Shingrix, HIV. Retrieved February 6, 2019, from https://www.fiercepharma.com/pharma/as-advair-generic-hits-gsk-looks-to-oncology-as-new-growth-point-alongside-shingrix-and-hiv
[2] Hal Barron’s GSK team continues to cull respiratory drugs in big shift to oncology R&D. https://endpts.com/hal-barrons-gsk-team-continues-to-cull-respiratory-drugs-in-big-shift-to-oncology-rd/
[3] GSK 2018 Full Year Results. Retrieved February 6, 2019, from https://www.gsk.com/media/5293/fy-2018-results-slides.pdf
[4] Trudel et al., (2019). Targeting B-cell maturation antigen with GSK2857916 antibody-drug conjugate in relapsed or refractory multiple myeloma (BMA117159): a dose escalation and expansion phase 1 trial. The Lancet Oncology, https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30576-X.
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