學習記憶能力一般會隨年齡增長出現(xiàn)下降，甚至在成年早期就開始衰退。這可能是由于記憶越來越不容易形成，也可能是新獲取的、未經(jīng)鞏固的記憶越來越容易被遺忘。目前，解釋遺忘發(fā)生的主要假說之一是干擾理論，其中干擾可以分為前攝干擾（proactive interference）和倒攝干擾（retroactive interference）。前攝干擾指的是先前學習的內(nèi)容可能妨礙之后對新的事件形成記憶；倒攝干擾指的是后來學習的內(nèi)容會導致之前形成的記憶丟失【1,2】。關于記憶形成隨年齡變化的研究有一定的報道，然而關于遺忘如何隨年齡改變及其神經(jīng)機制鮮有研究。
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2019年2月19日，華中科技大學牟陽靈團隊在Cell Reports上發(fā)表長文Memory susceptibility to retroactive interference is developmentally regulated by NMDA receptors【3】，首次提出倒攝干擾的作用從幼年到成年逐漸增強，表現(xiàn)為成年階段形成的記憶在后續(xù)的干擾中更容易丟失，其分子細胞機制是海馬齒狀回NMDA受體亞基組成在幼年到成年階段GluN2A/GluN2B比值增加，導致突觸連接的增強更容易被逆轉。
該研究主要有以下幾點發(fā)現(xiàn)：
1. 倒攝抑制在成年階段更容易發(fā)生
對不同年齡段（P30-40、3-5月齡）小鼠進行條件性場景恐懼訓練，動物在獲得對訓練環(huán)境的記憶后，立即進入新環(huán)境中。經(jīng)歷新空間的探索以后，成年小鼠遺忘了之前的空間記憶，而幼年小鼠對訓練環(huán)境依然保持記憶。表明只在成年小鼠中，新獲取的信息會干擾之前的記憶鞏固，即成年小鼠對倒攝抑制的易感性更強。
2.去增強在成年個體中更容易發(fā)生
一般認為記憶的細胞機制是突觸連接的長時程增強（LTP），因此記憶的消失可能與LTP的反轉（即去增強）有關。利用腦片電生理技術發(fā)現(xiàn)，成年小鼠海馬齒狀回中低頻刺激能夠誘發(fā)去增強，而幼年小鼠海馬齒狀回的LTP不能被反轉。進一步在體電生理記錄發(fā)現(xiàn)，成年小鼠中誘發(fā)的LTP在新環(huán)境中探索后出現(xiàn)去增強現(xiàn)象，幼年小鼠依然保持LTP。以上結果表明去增強在成年個體中更容易發(fā)生，與行為學中倒攝抑制的作用隨年齡增加的結果一致。
3. NMDA受體亞基組成決定倒攝抑制的作用
本研究發(fā)現(xiàn)去增強和倒攝干擾都需要含有GluN2A亞基的NMDA受體激活。NMDA受體由GluN1、GluN2、GluN3亞基組成。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)伴隨發(fā)育成熟，NMDA受體中GluN2A含量逐漸增多，GluN2B含量逐漸下降。在此基礎上，研究者利用western blot 及膜片鉗技術證實了在海馬齒狀回中GluN2A/2B比值從幼年到成年階段逐漸升高。通過藥理學方法特異阻斷含有GluN2A或GluN2B亞基的NMDA受體，或者通過遺傳學的方法改變GluN2A/2B的比例，分別觀察到去增強和空間記憶消失速度的改變是一致的。
綜上所述，本篇文章結合電生理、藥理學、基因操作、行為學等方法，首次闡明倒攝干擾從幼年到成年階段逐漸增強是由海馬齒狀回NMDA受體亞基組成決定的。該項研究豐富了對遺忘的調(diào)控機制的研究，也為改變記憶的維持和消退提供了新的思路。
據(jù)悉，博士研究生葛敏燕、宋慧娜和碩士研究生李華是該論文的共同第一作者，通訊作者是牟陽靈教授。
參考文獻
1. Davis, R.L., and Zhong, Y. (2017). The biology of forgetting—a perspective. Neuron 95, 490–503.
2. Richards, B.A., and Frankland, P.W. (2017). The persistence and transience of memory. Neuron 94, 1071–1084.
3. Minyan Ge, Huina Song, Hua Li, ..., Ning Sun, Youming Lu, Yangling Mu. (2019). Memory susceptibility to retroactive interference is developmentally regulated by NMDA receptors. Cell Reports.
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