摘要
癌癥分子生物學(xué)的最新進(jìn)展促進(jìn)了以單克隆抗體以及小分子化合物為主的癌癥靶向藥物的發(fā)展。與抑制DNA合成和有絲分裂的傳統(tǒng)藥物不同，這些藥物作用于腫瘤組織中癌細(xì)胞、間質(zhì)和脈管系統(tǒng)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。對(duì)于婦科腫瘤，抗血管生成的藥物，如抗VEGF抗體已用于治療晚期或復(fù)發(fā)性卵巢癌和宮頸癌；且已有針對(duì)同源重組缺陷的藥物如PARP抑制劑被批準(zhǔn)用于鉑類敏感型卵巢癌化療后的維持治療。此外，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的新型免疫療法如抗PD-1抗體對(duì)局部免疫的調(diào)節(jié)備受關(guān)注，其可誘導(dǎo)鉑類耐藥卵巢癌的持久反應(yīng)。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，進(jìn)一步了解癌癥基因組學(xué)和鑒定預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物對(duì)于確保婦科腫瘤患者的健康狀況至關(guān)重要。
關(guān)鍵詞：抗PD-1抗體;抗VEGF抗體; FIGO癌癥報(bào)告; 婦科腫瘤;免疫檢查點(diǎn)抑制劑; PARP抑制劑; 精準(zhǔn)醫(yī)療;靶向治療
1.引言
盡管最近癌癥治療取得了一定進(jìn)展，但在世界范圍內(nèi)婦科惡性腫瘤患者的死亡仍然占據(jù)很大的比例。在2012年，估計(jì)有527 624例宮頸癌新發(fā)病例，其中死亡265672例，319 605例子宮內(nèi)膜癌新發(fā)病例中76160例死亡，238 719例新發(fā)卵巢癌病例中151917例死亡[1]。宮頸癌可以通過HPV疫苗接種和系統(tǒng)篩查的聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行預(yù)防，但即便如此宮頸癌仍然是資源匱乏國家中婦女惡性腫瘤死亡的主要原因[2]。至于卵巢癌，雖然紫杉醇+卡鉑的標(biāo)準(zhǔn)化療方案聯(lián)合手術(shù)治療是有效的，但仍有70％的患者經(jīng)歷復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)期生存率很差。因此，需要開發(fā)新的治療方法。靶向治療通過干擾特定的癌癥發(fā)生和進(jìn)展過程中所需的分子來抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，是一種治療癌癥的新型醫(yī)學(xué)方法；因此不同于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性化療，靶向藥物對(duì)正常細(xì)胞的傷害較小。
更為重要的是，如果確定了致癌基因和控制癌癥生長(zhǎng)與存活的主要信號(hào)通路，靶向藥物就會(huì)因?yàn)槟[瘤細(xì)胞的“嗜致癌基因”而顯著起效。劃時(shí)代的靶向藥物是生長(zhǎng)因子受體和酪氨酸激酶抑制劑，如用于高風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌的曲妥珠單抗和慢性粒細(xì)胞白血?。?/span>CML）的伊馬替尼[3]。另一個(gè)最近的例子是EML4-ALK肺癌。2007年，Soda等人[4]證明了非小細(xì)胞肺癌（NSLC）中有融合癌基因EML4-ALK的亞型預(yù)后不良，并證明ALK激酶抑制劑克唑替尼對(duì)其療效較好，顯著改善了該亞型腫瘤患者的生存率。盡管在大多數(shù)婦科惡性腫瘤中尚未確定明確的驅(qū)動(dòng)因素，但大量的研究表明，抗血管生成藥物和干擾DNA修復(fù)的靶向藥物在卵巢癌中是有效的。此外，近來癌癥局部免疫微環(huán)境研究的進(jìn)展使得使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑成為可能。本文將回顧婦科惡性腫瘤靶向治療發(fā)展的歷史和現(xiàn)狀，并展望其未來前景。
2.靶向藥物的作用機(jī)制
他莫昔芬是最早和最廣泛使用的分子靶向藥物之一，它是一種選擇性雌激素受體（ER）調(diào)節(jié)劑。這種激素療法競(jìng)爭(zhēng)性地拮抗乳腺組織中的ER，并已被廣泛用于預(yù)防ER陽性乳腺癌的復(fù)發(fā)。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，新的藥物致力于更復(fù)雜的機(jī)制，且被分為兩類。第一種是單克隆抗體，其不穿透細(xì)胞膜，但與特定生長(zhǎng)因子的配體或受體結(jié)合。第二種是低分子有機(jī)化合物，它們可以進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)并作用于靶標(biāo)，如酪氨酸激酶，PI3K / AKT / mTOR途徑和DNA修復(fù)機(jī)制。
2.1靶向配體和受體的單克隆抗體
K?hler和Milstein于1975年開發(fā)的雜交瘤技術(shù)使得大量生產(chǎn)針對(duì)特定人類抗原的單克隆抗體成為可能[5]。單克隆抗體可激活巨噬細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞、殺傷T細(xì)胞和粒細(xì)胞等抗體依賴性的免疫細(xì)胞；這些免疫細(xì)胞可介導(dǎo)細(xì)胞毒性反應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞。單克隆抗體是免疫球蛋白G分子，其包含兩條相同的輕鏈和兩條相同的重鏈，并且具有與效應(yīng)結(jié)構(gòu)域（Fc）連接的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域（Fab）。單克隆抗體與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的靶抗原Fab結(jié)構(gòu)域結(jié)合。而Fc結(jié)構(gòu)域可與NK細(xì)胞、單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞上表達(dá)的Fc受體結(jié)合；這些細(xì)胞是細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)的效應(yīng)細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞之間的單克隆抗體的橋接可誘導(dǎo)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用和巨噬細(xì)胞的吞噬作用，從而引起腫瘤細(xì)胞的裂解。單克隆抗體還可以通過誘導(dǎo)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)來殺死腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性。
表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是一種細(xì)胞膜轉(zhuǎn)膜受體，其參與刺激細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和血管生成等多種途徑。EGF與EGFR的結(jié)合可通過酪氨酸激酶磷酸化而激活信號(hào)通路。單克隆抗體可與EGF受體結(jié)合，并調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)以使細(xì)胞生長(zhǎng)速率正?；⒏纳茖?duì)細(xì)胞毒性藥物的反應(yīng)性。人表皮生長(zhǎng)因子-2（HER2 /neu）在約15％-20％的早期乳腺癌中過度表達(dá)，并且預(yù)示預(yù)后不良。曲妥珠單抗是選擇性結(jié)合HER2受體的人源化單克隆抗體，應(yīng)用于表達(dá)HER2受體的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。西妥昔單抗是用于治療頭頸癌、結(jié)腸直腸癌和NSLC的另一種EGFR阻斷劑。雖然婦科惡性腫瘤中也在試用這些單克隆抗體，但發(fā)現(xiàn)它們的療效有限[6]。
從現(xiàn)有脈管系統(tǒng)形成新血管和新淋巴管，即血管生成，是涉及實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展的關(guān)鍵過程。由癌細(xì)胞產(chǎn)生的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）在產(chǎn)生血管生成信號(hào)、刺激內(nèi)皮細(xì)胞遷移及增殖和微血管形成中起重要作用?；罨膬?nèi)皮細(xì)胞通過釋放基質(zhì)金屬蛋白酶以分解周圍的細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)血管形成。抗VEGF單克隆抗體貝伐單抗可以中和VEGF受體，并抑制血管生成的信號(hào)傳導(dǎo)，已被批準(zhǔn)應(yīng)用于結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、腎癌和腦癌患者。貝伐單抗是一種重要的婦科惡性腫瘤靶向藥物，如后所述。
2.2酪氨酸激酶抑制劑
酪氨酸激酶的異常磷酸化可導(dǎo)致增殖、血管生成和抗凋亡增加，是腫瘤發(fā)生的主要原因之一。第一個(gè)被批準(zhǔn)用于癌癥治療的選擇性酪氨酸激酶抑制劑是2001年的甲磺酸伊馬替尼[3]。費(fèi)城染色體在CML中具有特征性，并且與BCR-ABL酪氨酸激酶過度表達(dá)有關(guān)。伊馬替尼是一種2-苯基氨基嘧啶，可抑制活化的BCR-ABL酪氨酸激酶并抑制費(fèi)城染色體陽性CML的生長(zhǎng)。
酪氨酸激酶抑制劑的靶標(biāo)包括EGFR。吉非替尼是一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑，可阻止細(xì)胞增殖，刺激細(xì)胞凋亡，并增加細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p27的水平，從而導(dǎo)致G1細(xì)胞周期停滯。吉非替尼被批準(zhǔn)用于治療晚期NSLC。厄洛替尼是另一種用于治療轉(zhuǎn)移性NSLC的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。拉普他尼靶標(biāo)是EGFR和HER2，適用于曲妥珠單抗難治的HER2陽性乳腺癌。雖然卵巢癌的一個(gè)亞群顯示有HER2或EGFR的擴(kuò)增和/或過表達(dá)，但這些藥物的功效在婦科惡性腫瘤中迄今為止受到限制[7]。抑制VEGF信號(hào)傳導(dǎo)途徑的酪氨酸激酶抑制劑是索拉非尼、舒尼替尼和帕唑帕尼。帕唑帕尼在卵巢癌患者中進(jìn)行了嘗試，并且已經(jīng)報(bào)道了一些積極效果[8]。
2.3 PI3K / AKT / mTOR途徑抑制劑
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信號(hào)傳導(dǎo)途徑在癌癥的發(fā)展和介導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖中起關(guān)鍵作用。 mTOR（雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)）作用于經(jīng)典PI3K信號(hào)傳導(dǎo)途徑，并且是幾種可靶向信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)的重要整合子。有幾種藥物可抑制PI3K（pictilisib / GDC-0941，BMK120，MK-2206）和mTOR（temsirolimus，依維莫司）。mTOR抑制劑已被批準(zhǔn)用于星形細(xì)胞瘤、乳腺癌、腎細(xì)胞癌；其在具有PTEN突變或其他基因異常的子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌亞型的治療中也受到關(guān)注[9]。
2.4聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑
當(dāng)正常細(xì)胞中發(fā)生雙鏈斷裂時(shí)，BRCA1基因和BRCA2基因是參與同源重組（HR）DNA修復(fù)的腫瘤抑制基因。BRCA1 / 2基因種系突變占所有乳腺癌的約5％-10％，占所有卵巢癌的約15％。PARP在修復(fù)單鏈DNA斷裂中起重要作用；在具有BRCA1 / 2基因突變的腫瘤中，PARP抑制劑可阻止腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)并使其易于凋亡。如后所述，使用PARP抑制劑的臨床試驗(yàn)顯示，鉑類敏感型卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期有顯著改善。
2.5免疫偶聯(lián)
免疫綴合物基本上是單克隆抗體，用于將細(xì)胞毒性藥物、細(xì)胞因子或放射性同位素直接遞送至腫瘤細(xì)胞。這樣以來腫瘤中藥物的濃度顯著增加，毒性可以最小化。使用單克隆抗體成功遞送的細(xì)胞毒性劑是阻斷微管蛋白聚合或引起DNA損傷的細(xì)胞毒性劑。單克隆抗體也已用于遞送脂質(zhì)體抗癌藥物，例如多柔比星或長(zhǎng)春新堿。然而，免疫綴合物儲(chǔ)存和施用的條件限制了它們的使用。
3.用于婦科惡性腫瘤的分子靶向藥物
已經(jīng)嘗試了許多主要用于晚期或復(fù)發(fā)婦科惡性腫瘤患者的靶向特定藥劑。其中，抗VEGF抗體現(xiàn)已用于治療卵巢癌和宮頸癌，并且PARP抑制劑作為有希望改變卵巢癌患者自然病程的藥物已經(jīng)受到關(guān)注。
3.1抗VEGF抗體
抗VEGF抗體貝伐單抗是重組人源化單克隆免疫球蛋白G抗體，與循環(huán)VEGF結(jié)合并阻止其與其受體結(jié)合。該藥物還使結(jié)構(gòu)和功能異常的腫瘤血管正?；孓D(zhuǎn)其進(jìn)展過程，可增強(qiáng)化療的效果。其應(yīng)用于結(jié)直腸癌、NSLC和乳腺癌患者的臨床收益已見報(bào)道。不良事件包括高血壓、蛋白尿和嚴(yán)重的胃腸道毒性，如穿孔和瘺管。預(yù)計(jì)貝伐單抗在卵巢癌中有效，因?yàn)?/span>VEGF在其腹膜播散和血管生成過程中起重要作用[10]。
兩項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)證明：貝伐單抗作為單藥治療卵巢癌有良好的效果，反應(yīng)率為16％-21％。11％的患者觀察到胃腸穿孔[11，12]。已進(jìn)行了用貝伐單抗治療卵巢癌的兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（GOG218，ICON7）；在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，紫杉醇和卡鉑化療聯(lián)合貝伐單抗以及貝伐單抗維持治療均顯示出比單純化療顯著更長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期（GOG218：14.1 vs 10.3個(gè)月，P <0.001;ICON7：19.8對(duì)17.4個(gè)月，P <0.001）[13，14]。雖然總體生存率沒有顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善，但是在姑息手術(shù)或IV期疾病的高風(fēng)險(xiǎn)女性中總生存率得到提高（ICON7：39.7 vs30.2個(gè)月，P= 0.03）。
為了評(píng)估復(fù)發(fā)性疾病進(jìn)行了兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)。在針對(duì)鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的AURELIA研究中，化療加貝伐單抗組的無進(jìn)展生存期顯著改善，但總體生存期無顯著改善[15]。貝伐單抗對(duì)生存質(zhì)量的益處是公認(rèn)的，特別是對(duì)于有腹水患者。 OCEANS研究表明，在鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌中，化療聯(lián)合貝伐單抗并采用貝伐單抗鞏固治療的患者無進(jìn)展生存期明顯延長(zhǎng)，但總體生存率無差異[16]。然而最近，III期試驗(yàn)GOG-0123報(bào)道了復(fù)發(fā)性鉑敏感型卵巢癌應(yīng)用貝伐單抗有顯著總生存期改善[17]。在這些研究之后，貝伐單抗已經(jīng)被批準(zhǔn)用于初次治療和復(fù)發(fā)的卵巢癌患者。在有轉(zhuǎn)移性、持續(xù)性或復(fù)發(fā)性的宮頸癌患者中進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)表明，在化療中加入貝伐單抗可使總體生存率改善。貝伐單抗組中15％的患者出現(xiàn)瘺[18]。
3.2 PARP抑制劑
聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）是使用堿基切除修復(fù)途徑修復(fù)DNA單鏈斷裂的關(guān)鍵酶。近年來，PARP抑制劑已成為卵巢癌治療中的關(guān)鍵靶向治療之一。依據(jù)PARP抑制劑在BRCA基因缺陷細(xì)胞系中的功效的臨床前證據(jù)，卵巢癌 -特別是高級(jí)別漿液性癌（HGSC）-由于其BRCA1基因和BRCA2基因種系突變的高流行率而成為PARP抑制劑臨床應(yīng)用的主要候選者之一。功能性BRCA基因缺乏可導(dǎo)致通過HR機(jī)制去修復(fù)損傷的DNA。PARP抑制劑可阻斷其他主要的互補(bǔ)和后備DNA修復(fù)途徑，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡，稱為“合成致死率”。在卵巢癌中，由于BRCA基因種系突變、BRCA基因體細(xì)胞突變、BRCA基因甲基化和HR途徑中其他因子的表觀遺傳丟失，同源重組修復(fù)缺陷（HRD）存在于約50％的HGSC中；因此，很大比例的卵巢癌將受益于PARP抑制劑的使用[19]。BRCA基因缺失和超廣譜HRD表型，稱為“BRCAness”，也與鉑類化療敏感性的改善和存活率相關(guān)。PARP抑制劑在卵巢癌中的臨床試驗(yàn)的進(jìn)展促使其從僅在具有BRCA基因種系突變的患者中有適應(yīng)征，變成現(xiàn)在任何鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌的患者都可使用。
幾個(gè)具有里程碑意義的II /III期臨床試驗(yàn)（NOVA、SOLO和ARIEL）的成功表明：PARP抑制劑應(yīng)用于復(fù)發(fā)卵巢癌患者，可顯著改善無進(jìn)展生存期[20-23]。2014年至2016年三種PARP抑制劑（奧拉帕尼，rucaparib和niraparib）被批準(zhǔn)用于卵巢癌。盡管三者的許可適應(yīng)癥、劑量和不良反應(yīng)有所不同，但主要優(yōu)點(diǎn)均包括口服制劑的便利和耐受性良好，特別適合于復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療；缺點(diǎn)是需要通過減少劑量來控制血液學(xué)毒性。最近，為了實(shí)現(xiàn)更加個(gè)體化治療，人們已經(jīng)朝著確定HRD狀態(tài)的方向邁進(jìn)，積極探索可用于預(yù)測(cè)該藥劑收益的HRD測(cè)定方法[24]。
最近在應(yīng)用PARP抑制劑進(jìn)行維持治療的臨床和轉(zhuǎn)化研究中，何時(shí)檢測(cè)HRD也是在被探索的領(lǐng)域。這是因?yàn)?/span>PARP抑制劑存在幾種抗性機(jī)制，例如在復(fù)發(fā)期間BRCA基因的回復(fù)性二次突變可導(dǎo)致HRD喪失。此外，其他仍需探索的領(lǐng)域是被認(rèn)為可能化療耐藥的50％或更低比例HR存在的卵巢癌。這導(dǎo)致了幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的出現(xiàn)，這些實(shí)驗(yàn)研究了添加其他藥物（如VEGF抑制劑，免疫檢查點(diǎn)抑制劑和HR抑制劑）作為PARP抑制劑的聯(lián)合治療是否可改變HR狀態(tài)或腫瘤微環(huán)境。
4.婦科惡性腫瘤的新免疫療法
使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫療法受到了很多關(guān)注，因?yàn)樽罱呐R床試驗(yàn)證實(shí)了其在部分亞群復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中的療效[25]。多年來，嘗試了多種主動(dòng)或被動(dòng)的各種免疫治療劑。卵巢癌的主動(dòng)免疫療法包括靶向MUC1的CD4 陽性T細(xì)胞，或接種p53肽、HER2相關(guān)肽和WT-1肽。被動(dòng)免疫療法已經(jīng)測(cè)試了抗CA125、葉酸受體或EcCAM的抗體。通常，這種常規(guī)免疫療法的功效是有限的。然而，對(duì)于宮頸癌，針對(duì)HPV癌蛋白E6和E7的治療性疫苗的實(shí)驗(yàn)正處于III期臨床實(shí)驗(yàn)階段[26]。
最近，癌癥中“逃避宿主免疫”的機(jī)制已經(jīng)有報(bào)道[25]。針對(duì)包括癌細(xì)胞的抗原的免疫反應(yīng)開始于樹突細(xì)胞的抗原識(shí)別（識(shí)別階段）。這些細(xì)胞遷移到淋巴結(jié)并將抗原呈遞給T細(xì)胞，T細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞并被激活。同時(shí)，稱為免疫檢查點(diǎn)分子的特定分子（即B7，CD28和CTLA-4）相互作用，并發(fā)送第二信號(hào)。當(dāng)B7和CD28之間發(fā)生相互作用時(shí)，主動(dòng)免疫啟動(dòng)；但如果B7和CTLA-4的相互作用更強(qiáng)，則免疫反應(yīng)被抑制。當(dāng)T細(xì)胞識(shí)別靶標(biāo)（效應(yīng)期）時(shí)，也會(huì)發(fā)生這種促免疫或抗免疫機(jī)制。如果T細(xì)胞上的PD-1與靶細(xì)胞上的PD-L1之間的相互作用更強(qiáng)，則免疫攻擊將減弱。癌細(xì)胞經(jīng)常表達(dá)CTLA-4或PD-L1，以減少T細(xì)胞的免疫攻擊。因此，使用針對(duì)識(shí)別階段的抗-CTLA-4抗體或針對(duì)效應(yīng)期的PD-L1/ PD-1抗體的免疫療法是針對(duì)免疫檢查點(diǎn)信號(hào)的新型靶向療法。
1999年，抗CTLA-4抗體（ipilimumab，tremelimumab）、抗PD-1抗體（nivolumab，pembrolizumab）和抗PD-L1抗體（atezolizumab，durvalumab，avelumab）臨床試驗(yàn)啟動(dòng)。目前nivolumab已被批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤、肺癌、腎癌和胃癌。2010年，Hamanishi等[27]在鉑類耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌中使用nivolumab進(jìn)行了第一次臨床試驗(yàn)；整體反應(yīng)率為15％，疾病控制率為45％。有趣的是，反應(yīng)是持久的，因?yàn)閮擅耆磻?yīng)的患者在治療三年后沒有復(fù)發(fā)。美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）2015報(bào)告了使用抗PD-L1抗體avelumab治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的試驗(yàn)結(jié)果：總體反應(yīng)率為11％，而疾病控制率為55％[28]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的副作用是結(jié)腸炎，累及垂體、腎上腺和甲狀腺的自身免疫性疾病和肺炎。使用這些藥物的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)持久，包括有治愈的可能。因此，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的成功臨床試驗(yàn)為癌癥治療打開了一扇窗。最近，另一種PD-1抗體pembrolizumab已被報(bào)道應(yīng)用于晚期宮頸癌的，總體反應(yīng)率為17％[29]。
5. 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的展望
我們正在進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的新時(shí)代，疾病的治療和預(yù)防應(yīng)考慮到每個(gè)人的基因、環(huán)境和生活方式的個(gè)體差異。最終目標(biāo)是提高患者的個(gè)體化治療，以便在正確的時(shí)間向正確的患者提供正確的治療。使用下一代測(cè)序（NGS）和使用DNA微陣列的基因表達(dá)譜的全面基因組分析揭示了癌癥的基因組、表觀基因組和表達(dá)譜的多樣性。這些數(shù)據(jù)作為選擇特定療法的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，可準(zhǔn)確指示風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)每個(gè)患者治療方案的抗性和耐受性進(jìn)行監(jiān)測(cè)和預(yù)測(cè)。
對(duì)于卵巢癌，特別是HGCS，癌癥基因組圖譜網(wǎng)絡(luò)在2011年發(fā)表了來自NGS的完整分子數(shù)據(jù)和微陣列分析。結(jié)果表明，HGSC沒有明確的驅(qū)動(dòng)因子，但基因表達(dá)譜中存在的四種亞型（分化型、免疫反應(yīng)型、間充質(zhì)型和增殖型）中，間充質(zhì)亞型患者預(yù)后最差。這種新穎的分類與癌細(xì)胞微環(huán)境的差異有關(guān)。最近的生物信息學(xué)和臨床病理學(xué)方法表明，間充質(zhì)亞型對(duì)紫杉醇更敏感，適合劑量密集的紫杉醇和卡鉑化療[30]。貝伐單抗還可以改善間充質(zhì)亞型和增殖亞型患者的存活率，但不能提高具有免疫反應(yīng)亞型的患者的存活率[31]。因此需要根據(jù)分子分析進(jìn)行藥物選擇。最近靶向藥物的高成本也導(dǎo)致了目前預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的開發(fā)不能滿足需求。為了改善每位婦科惡性腫瘤患者的預(yù)后和生活質(zhì)量，需要進(jìn)一步的研究以推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。
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