九色国产,午夜在线视频,新黄色网址,九九色综合,天天做夜夜做久久做狠狠,天天躁夜夜躁狠狠躁2021a,久久不卡一区二区三区

關(guān)鍵詞/腫瘤 AACR 會(huì)議筆記   文/基因慧   

注：歡迎AACR參會(huì)者分享會(huì)議見(jiàn)聞（info@genonet.cn），基因慧免費(fèi)發(fā)布

 要點(diǎn)預(yù)覽 

• 物理學(xué)家和醫(yī)生聯(lián)合研發(fā)的腫瘤患者可穿戴設(shè)備

• PARP抑制劑和PARP介導(dǎo)的堿基切除修復(fù)DNA

• MSK-IMPACT計(jì)劃的局限和cfDNA計(jì)劃

• 癌癥基因突變的“長(zhǎng)尾”分布和非致病基因依賴(lài)

• CD19 / 22雙特異性CAR-T細(xì)胞治療

• 難治腫瘤的治療突破的12大方案

左圖，Peter Kuhn博士；右圖，John D. Carpten博士。來(lái)自AACR官網(wǎng)

Peter Kuhn博士，身兼生物科學(xué)，生物醫(yī)學(xué)工程，航空航天和機(jī)械工程四個(gè)領(lǐng)域的教授; John D. Carpten博士，南加州大學(xué)諾里斯綜合癌癥中心的臨床血液腫瘤副教授。二人提到，醫(yī)生和患者對(duì)預(yù)后狀態(tài)的往往存在分歧，從而進(jìn)一步影響癌癥治療方案和效果。他們開(kāi)發(fā)了一個(gè)名為ATOM-HP[3]的項(xiàng)目，從可穿戴設(shè)備中捕獲癌癥患者的健康和體能狀態(tài)，以量化他們的ECOG評(píng)分表現(xiàn)，作為生物標(biāo)志物來(lái)判斷患者的預(yù)后反應(yīng)。

圖，ATOM-HP套件，來(lái)自USC官網(wǎng)

除了可穿戴設(shè)備，Peter Kuh和John D. Carpten還談到正開(kāi)發(fā)一種臨床試驗(yàn)，客觀地量化了患者體能狀態(tài)并來(lái)預(yù)測(cè)健康狀況。特別地，這里包括因?yàn)轶w能不佳沒(méi)法納入常規(guī)臨床試驗(yàn)的患者。

2DNA修復(fù)缺陷技術(shù)治療癌癥

加州大學(xué)舊金山分校Helen Diller家庭綜合癌癥中心Alan Ashworth博士談到了DNA修復(fù)缺陷在癌癥中的治療意義。

圖，AlanAshworth博士，來(lái)自AACR官網(wǎng)

Ashworth談到，DNA修復(fù)過(guò)程中的缺陷通常會(huì)導(dǎo)致基因突變，進(jìn)而加速癌癥發(fā)生。細(xì)胞通過(guò)多種DNA損傷反應(yīng)通路來(lái)修復(fù)DNA損傷。例如其中一條通路涉及ADP核糖聚合酶1和2（PARP1和PARP2）， PARP抑制劑通過(guò)合成致死(synthetic lethality)的原理對(duì)抗癌細(xì)胞。對(duì)于BRCA基因缺陷則通過(guò)PARP介導(dǎo)的堿基切除機(jī)制來(lái)修復(fù)。FDA批準(zhǔn)了三種PARP抑制劑，olaparib，rucaparib和niraparib來(lái)治療遺傳性BRCA突變的卵巢癌患者。 olaparib和talazoparib被批準(zhǔn)用于治療某些患有轉(zhuǎn)移性HER2陰性乳腺癌的遺傳性BRCA1 / 2突變患者。 

作為最新發(fā)現(xiàn)，Ashworth談到，在一項(xiàng)III期安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，olaparib作為BRCA胚系突變轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的一線維持單藥治療方案，在無(wú)進(jìn)展生存期方面取得了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善。Ashworth還提到了超過(guò)10％的已知癌癥患者包括BRCA突變（BRCAness）。他將BRCAness看作為一種表型效應(yīng)，通過(guò)這種方式其他分子缺陷賦予BRCA1或BRCA2胚系突變相似的表型。

Solit還談到MSK-IMPACT計(jì)劃的一些局限性：其一僅得到約25％的 患者腫瘤圖譜；其二，僅檢測(cè)panel中已知的基因改變。為了克服這些挑戰(zhàn)，2018年該計(jì)劃的主要重點(diǎn)是開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證cfDNA方法——分析來(lái)自129個(gè)基因的外顯子的突變檢測(cè)——特別是對(duì)于沒(méi)法獲取腫瘤組織的患者，來(lái)評(píng)估微小殘留的腫瘤和早期干預(yù)的機(jī)會(huì)。Solit指出，臨床醫(yī)生需要學(xué)會(huì)識(shí)別可能能靶向改變但由于檢測(cè)技術(shù)局限而遺漏的腫瘤患者，例如DNA質(zhì)量差、間質(zhì)性浸潤(rùn)或者某些突變的覆蓋度不夠等。

禮來(lái)公司的醫(yī)學(xué)博士Levi A. Garraway談到當(dāng)前癌癥治療的進(jìn)步取決兩個(gè)重要因素：一是腫瘤生物學(xué)的科學(xué)發(fā)現(xiàn)；二是基因組（測(cè)序）技術(shù)同時(shí)對(duì)數(shù)百個(gè)基因進(jìn)行臨床分析的技術(shù)進(jìn)步。

Garraway指出精準(zhǔn)腫瘤研究的兩大局限：

1）大規(guī)模的癌癥基因組研究表明，許多可靶向診療的（actionable）癌癥基因突變表現(xiàn)出“長(zhǎng)尾”分布，這意味著它們?cè)诎┌Y中甚至在特定的癌癥類(lèi)型中是罕見(jiàn)的。雖然這使得它們難以檢測(cè)，但從治療的角度來(lái)看，識(shí)別這種改變是非常有益的，例如RET抑制劑。 

2）許多癌癥的非致癌基因依賴(lài)（其中關(guān)鍵的癌癥蛋白質(zhì)本身沒(méi)有發(fā)生突變），以及對(duì)腫瘤學(xué)的有限了解情況下大力推進(jìn)腫瘤免疫治療是目前的兩大挑戰(zhàn)。未來(lái)需要急需關(guān)注腫瘤異質(zhì)性、治療抵抗（therapeutic resistance）和基于精確腫瘤學(xué)原理概念開(kāi)發(fā)合理聯(lián)合治療方法。

斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)博士Crystal L. Mackall，談到了對(duì)CAR-T細(xì)胞治療的抵抗機(jī)制及其克服方法。

到目前為止，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了兩種CAR-T細(xì)胞療法。 Tisagenlecleucel（Kymriah）被批準(zhǔn)用于治療某些患有急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的兒科和年輕成年人患者。axicabtagene ciloleucel（Yescarta）被批準(zhǔn)用于治療患有某些類(lèi)型NHL的成年人。

CAR-T細(xì)胞療法治療某些血癌已經(jīng)取得了很高的成功率，但一些患者已經(jīng)開(kāi)始對(duì)這種治療產(chǎn)生抗性。Mackall注意到針對(duì)血細(xì)胞上存在的CD19的CAR-T細(xì)胞療法的抗性機(jī)制，包括腫瘤逃避、T細(xì)胞失效（T-cell failure）和T細(xì)胞衰竭（T-cell exhaustion）。

腫瘤抗原通過(guò)多種機(jī)制逃逸CAR-T細(xì)胞治療：1）通過(guò)表達(dá)靶向抗原的替代形式，從而讓CAR-T細(xì)胞難以識(shí)別；2）改變成表型不同的疾?。?）通過(guò)降低表面靶抗原的表達(dá)來(lái)低于CAR-T細(xì)胞活化所需閾值的水平。

Mackall談到，抗原陰性和抗原低引起的腫瘤復(fù)發(fā)是一個(gè)主要問(wèn)題，特別是在治療嚴(yán)重依賴(lài)靶抗原異質(zhì)性的疾病時(shí)。 Mackall補(bǔ)充說(shuō)，在CAR-T細(xì)胞衰竭模型中的全基因組分析顯示bZIP / IRF轉(zhuǎn)錄因子motif在耗竭的人T細(xì)胞中失調(diào)最多。她推測(cè)，工程化CAR-T細(xì)胞恢復(fù)bZIP / IRF的平衡將提高CAR-T細(xì)胞的功效。

Mackall提到，與CD19一樣，CD22也在大多數(shù)B細(xì)胞白血病細(xì)胞上表達(dá)，但通常在CD19喪失后保留。先前的研究表明，CD22-CAR-T細(xì)胞的安全性與CD19-CAR-T細(xì)胞相似，且在免疫治療初期患者和CD19復(fù)發(fā)后患者中均產(chǎn)生類(lèi)似的強(qiáng)效抗癌作用。在斯坦福大學(xué)進(jìn)行兒童和成人患者患者兩項(xiàng)CD19 / 22雙特異性CAR-T細(xì)胞治療測(cè)試結(jié)果顯示，二價(jià)CD19 / CD22 CAR-T細(xì)胞療法是安全的并且具有顯著的臨床活性。Mackall還討論了開(kāi)發(fā)三特異性和四特異性CAR-T細(xì)胞療法，并指出這種高級(jí)療法對(duì)于擴(kuò)展CAR-T細(xì)胞在實(shí)體腫瘤中的應(yīng)用至關(guān)重要。

來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)的E. John Wherry博士談到衰竭T細(xì)胞（Exhausted T cells）——簡(jiǎn)稱(chēng)Tex細(xì)胞——在癌癥中發(fā)揮的核心作用。Tex細(xì)胞由于效應(yīng)功能的進(jìn)行性喪失，多種抑制性受體的表達(dá)增加和代謝改變形成，與效應(yīng)子和記憶T細(xì)胞有著不同的表觀遺傳信息。

Wherry首先強(qiáng)調(diào)了關(guān)于抗PD-1免疫治療的重要問(wèn)題：主要的應(yīng)答細(xì)胞類(lèi)型是什么？對(duì)檢查點(diǎn)抑制的響應(yīng)動(dòng)力學(xué)是什么？免疫反應(yīng)的持久性如何？治療失敗的機(jī)制是什么？這其中，理解檢查點(diǎn)抑制顯得非常重要。研究表明，Tex細(xì)胞是PD-1或CTLA-4阻斷的主要反應(yīng)者之一，而Tex細(xì)胞對(duì)抗PD-1的反應(yīng)影響到臨床結(jié)果。

通過(guò)PD-1和Lag-3的組合阻斷以及通過(guò)將PD-1阻斷與CAR-T細(xì)胞組合，可以實(shí)現(xiàn)Tex細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)。對(duì)檢查點(diǎn)阻斷的反應(yīng)分為不同的類(lèi)別，包括T細(xì)胞已經(jīng)產(chǎn)生效應(yīng)的快速消除腫瘤；次之，T細(xì)胞耗盡；再次之，沒(méi)有反應(yīng)，預(yù)先存在的T細(xì)胞反應(yīng)降低；最次之，腫瘤逃逸。他總結(jié)說(shuō)，了解這些不同的類(lèi)別有助于制定適當(dāng)?shù)闹委煵呗浴?/span>