美國癌癥研究協(xié)會（簡稱AACR）是世界上歷史最悠久和規(guī)模最大的癌癥研究協(xié)會之一。今年的AACR年會報道了很多重磅研究，今天臻和科技“帶你看AACR”系列邀請煙臺毓璜頂醫(yī)院的孫萍教授為您解讀免疫聯(lián)合治療方面的新探索。
醫(yī)生簡介
KEYNOTE-028和KEYNOTE-158研究合并分析：既往經(jīng)過2線或以上治療的晚期小細(xì)胞肺癌（SCLC）后接受帕博利珠單抗治療
原文：Pembrolizumab after two or more lines of prior therapy in patients with advanced smallcell lung cancer (SCLC): Results from the KEYNOTE-028 and KEYNOTE-158 studies
研究背景：廣泛期小細(xì)胞肺癌的5年生存率很低，缺乏有效的后線治療藥物?；贙EYNOTE-028和KEYNOTE-158研究，帕博利珠單抗三線或后線治療SCLC獲得優(yōu)先審批。
研究結(jié)果：綜合ORR：19.3%，CR：2%，61%患者緩解持續(xù)緩解時間超過18個月。mPFS：2.0個月，6個月/1年/2年的PFS率：26.5%/16.9%/13.1%，mOS：7.7個月，6個月/1年/2年的OS率：56.3%/34.3%/20.7%。
結(jié)果討論：這個綜合分析證明了帕博利珠單抗對廣泛期小細(xì)胞肺癌二線或后線治療的有效性，疾病緩解的患者大多持續(xù)超過18個月，且安全性較好。實驗證據(jù)支持帕博利珠單抗單藥可用于治療三線或更多線廣泛期SCLC。
頭頸部腫瘤術(shù)前使用PD-1抑制劑聯(lián)合放療進(jìn)行新輔助治療的I/IB期研究
研究背景：近年來局部放療引起遠(yuǎn)隔效應(yīng)的現(xiàn)象獲得了廣泛關(guān)注，研究者發(fā)現(xiàn)放療除了直接殺死腫瘤細(xì)胞還可以調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫原性，促進(jìn)免疫反應(yīng)進(jìn)行、改變腫瘤微環(huán)境、激活免疫介導(dǎo)的殘留病灶清除等過程。SBRT和PD-1抑制劑的協(xié)同作用體現(xiàn)在，放療能夠招募和激活效應(yīng)T細(xì)胞，且上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面MHC-1、Fas、ICAM、NKG2DL。另一方面，放療也上調(diào)了腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1，所以聯(lián)合放療和PD-L1抑制劑可能對殺傷腫瘤細(xì)胞具有很好的效果。
研究設(shè)計：
研究結(jié)果：
研究已經(jīng)達(dá)到了主要終點，聯(lián)合治療顯示出具有抗腫瘤活性（path CR=90%; iMPR=100%），沒有患者出現(xiàn)手術(shù)推遲。
臨床中大大減少了撕裂和口腔干燥癥，由SBRT產(chǎn)生的黏膜炎和皮炎在術(shù)前可治愈，且PD-1抑制劑副作用可控。從降低毒性的角度來看，后續(xù)研究放療推薦劑量為8Gy x3。
未來的研究隊列中應(yīng)定義毒性窗口期為6個月，拓展血液免疫監(jiān)控≥10周（包括血清細(xì)胞因子）用于診斷延遲的毒性。未來將會拓展HPV(-)患者入組的聯(lián)合治療隊列，II期臨床試驗正在規(guī)劃中。
RNAseq和成對血液和組織標(biāo)本的TCRseq研究正在進(jìn)行中
既往接受抗PD-1治療的黑素瘤患者接受Entinostat（ENT）聯(lián)合帕博利珠單抗（PEMBRO）具有一定的療效且安全性較高
原文：Efficacy and safety of Entinostat (ENT) and Pembrolizumab (PEMBRO) in patients with melanoma previously treated with anti-PD1 therapy
研究背景：
Entinostat是一種口服的組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑，能導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中的骨髓來源的抑制性細(xì)胞MDSC比例顯著下調(diào)。臨床前模型驗證了ENT聯(lián)合PD-1抑制劑能顯著抑制腫瘤生長。本次大會報道了ENCORE-601研究中，既往接受抗PD-1治療中/后進(jìn)展的黑色素瘤患者接受聯(lián)合治療隊列的結(jié)果。
入組患者：
入組53名黑色素瘤患者，既往接受過抗PD-1治療，其中13%患者曾達(dá)到CR/PR。
治療方案：
ENT 5mg, PO, QW+PEMBRO 200mg, IV, Q3W。
主要研究終點是ORR（irRECIST），次要研究重點為CBR/PFS/OS/安全性&毒性。
研究結(jié)果：
10例患者治療后緩解，ORR：19%（1例CR，9例PR）。9例患者SD超過6個月，臨床獲益率CBR：36%；mPSF：4.2個月，治療相關(guān)的3/4級AEs：9.4%，6例患者因AEs終止治療。回顧疾病緩解患者的治療史發(fā)現(xiàn)，既往治療沒有給ENT聯(lián)合PEMBRO治療療效帶來影響。
研究者針對緩解和未緩解兩組人群，分析緩解前/后基因表達(dá)變化、通路富集差異等指標(biāo)，也評估了兩組患者免疫系統(tǒng)情況，結(jié)果如下：
與未緩解患者相比，緩解患者外周血中的CD8+T細(xì)胞增加、單核細(xì)胞骨髓來源抑制性細(xì)胞（M-MDSCs）減少，隨著患者疾病緩解，外周血中的MDSCs持續(xù)降低。
患者疾病緩解后，多個基因表達(dá)上調(diào)，而趨化因子受體1（CXCR1）表達(dá)顯著下調(diào)。多個與腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）和干擾素（IFN）相關(guān)的因子在接受治療后出現(xiàn)上調(diào)。
有緩解vs未緩解、緩解前vs緩解后患者的基因表達(dá)特征分析（RNA seq）發(fā)現(xiàn)不同通路出現(xiàn)富集。
結(jié)果討論：接受PD-1或CTLA-4抑制劑后進(jìn)展的黑色素瘤患者在治療中的后續(xù)可選治療方案較少，通過聯(lián)合免疫和其他治療可能為這些患者帶來新的選擇。在此研究中，表觀遺傳抑制劑ENT聯(lián)合免疫治療藥物PEMBRO表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，且安全性較高。聯(lián)合治療中出現(xiàn)的副作用與ENT的副作用相符，且沒有加重副作用。
初步的生物標(biāo)志物分析發(fā)現(xiàn)，接受治療后緩解的患者外周血中的免疫細(xì)胞數(shù)量變化與ENT的作用機(jī)制相符，MDSCs減少。初步分析基因表達(dá)和通路富集差異為后續(xù)深入生物標(biāo)志物分析提供線索，期待該結(jié)果的深入研究能夠揭示療效機(jī)制，為開發(fā)新的生物標(biāo)志物提供證據(jù)。
晚期黑色素瘤患者接受MBG453± Spartalizumab (PDR001)治療的I/II期臨床研究
原文：Phase (Ph) I/II study of MBG453± Spartalizumab (PDR001) in patients (pts) with advanced malignancies
研究背景：TIM-3是先天免疫中的抑制性受體，在DC細(xì)胞抗原交叉呈遞過程中起重要的作用。MBG453是人lgG4 TIM-3 mAb，能夠阻斷TIM-3和配體PtdSer的結(jié)合，恢復(fù)效應(yīng)T細(xì)胞活性，激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。而Spartalizumab（PDR001）是PD-1 mAb，能阻斷PD-1和PD-L1/2之間的結(jié)合，恢復(fù)T細(xì)胞對腫瘤的殺傷作用。在臨床前試驗中PD-1/TIM-3藥物聯(lián)合能夠顯著抑制腫瘤生長，而且通常在PD-1耐藥的腫瘤中TIM-3的表達(dá)出現(xiàn)上調(diào)，說明TIM3-1和PD-1信號具有協(xié)同作用，為本試驗的開展奠定了基礎(chǔ)。
研究設(shè)計：
研究結(jié)果：
晚期實體瘤患者對MBG453單藥和MBG453+Spartalizumab具有良好的耐受性。
初步的療效結(jié)果顯示聯(lián)合治療對患者顯示出抗腫瘤活性，包括既往已經(jīng)接受過抗PD-1/PD-L1治療的患者。
確定II期臨床試驗建議劑量MBG453 800mg Q4W（600mgQ3W & 400mg Q2W）；Spartalizumab 400mgQ4W。入組既往接受抗PD-1/PD-L1治療耐藥的黑色素瘤和NSCLC患者II期臨床試驗正在進(jìn)行中。
專家評論
近年來免疫聯(lián)合治療在多種腫瘤中表現(xiàn)出良好的療效，研究發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的化療和放療有一定程度的免疫調(diào)節(jié)作用，通過聯(lián)合免疫治療藥物達(dá)到“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”的效果，在肺癌、結(jié)直腸癌等癌種中顯現(xiàn)出非常好的效果。免疫聯(lián)合放化療在臨床應(yīng)用中的潛力巨大，但仍有一些值得深入探討的問題，如用藥劑量的選擇，如何在提升患者的受益率、延長緩解持續(xù)時間的同時避免嚴(yán)重的不良反應(yīng)。值得關(guān)注的是，如何對獲益人群進(jìn)行精確篩選，避免“無效”人群接受治療也是目前研究的熱點。近年來生物標(biāo)志物相關(guān)的研究進(jìn)展迅速，PD-L1表達(dá)、TMB、免疫微環(huán)境等多個維度來評估患者是否適宜免疫治療已經(jīng)成為趨勢?，F(xiàn)有證據(jù)表明免疫多藥聯(lián)合、聯(lián)合抗血管生成藥物、聯(lián)合化療、聯(lián)合放療、聯(lián)合小分子靶向藥物等，都可能為患者帶來獲益。相信未來也將會涌現(xiàn)更多的聯(lián)合治療方案，使患者獲得更好的生存改善。
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