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胰腺導管腺癌是“癌中之王”，是消化道常見惡性腫瘤，40歲以上年齡人群較為好發(fā)，男性比女性多見,其比例約為1.3:1，預后極差，死亡率在世界上排名第四。在中國，胰腺導管腺癌已成為死亡率前十名的惡性腫瘤之一。近年來，胰腺導管腺癌的發(fā)病率逐年上升，上海，天津等高發(fā)區(qū)近20年增長了4倍。近80%胰腺導管腺癌患者年齡在41至70歲，呈現(xiàn)年輕化的趨勢，且惡性程度更高，預后更差。

胰腺導管腺癌但85%的患者在治療時已經(jīng)屬于晚期，只有約10%至15%的患者可以接受手術治療，術后1年生存率僅為25%，手術后5年平均生存率不到5%，并且在過去30年里一直沒有顯著提高。除了手術，化療也是目前治療進展期胰腺癌、預防術后復發(fā)、延長病人生存時間和提高生活質(zhì)量的重要手段之一。

胰腺導管腺癌(PDAC)是美國第三大癌癥死亡原因，預計到2030年將成為僅次于肺癌的第二大癌癥。胰管腺癌(PDAC)由于診斷效率低下和耐藥現(xiàn)象嚴重，預后不佳。胰腺導管腺癌（PDAC）患者在美國的5年生存率仍然低于7%。今年4月8日發(fā)表在Cancer cell上的一篇研究報道，研究人員通過同時靶向抑制EGFR和c-RAF表達后，可使胰腺導管腺癌小鼠Kras/TP53突變腫瘤完全消退。

胰腺星狀細胞(PSCs)的激活和隨后密集間質(zhì)的形成是導致胰腺導管腺癌惡化的突出特征。胰腺星狀細胞與胰腺癌細胞(PCCs)之間的相互作用，不僅促進腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移，而且維持其自身的活化，從而促進了一個惡性循環(huán)，加劇了胰腺導管腺癌的發(fā)生和耐藥。

此外，胰腺星狀細胞的激活發(fā)生在胰腺導管腺癌發(fā)生的早期，活化后的胰腺星狀細胞占腫瘤體積的很大一部分，這將為胰腺導管腺癌診斷提供很多易于檢測到的標志物。因此，研究人員們推測胰腺星狀細胞與胰腺癌細胞之間的溝通可以成為開發(fā)PDAC治療和診斷有效策略的一個可利用的靶點。

白血病抑制因子（Leukemia inhibitory factor, LIF）是一種多效細胞因子，可調(diào)節(jié)胚胎和成人的細胞分化，增殖和存活，也參與癌癥的發(fā)展。胰腺星狀細胞產(chǎn)生LIF，但其在PDAC腫瘤發(fā)生中的生理學意義尚不清楚。

2019年4月17日，來自美國Salk研究所Tony Hunter院士和史宇博士、以及南方科技大學田瑞軍教授等在國際頂級期刊Nature在線發(fā)表了一項題名為：”以白血病抑制因子（LIF）介導的旁分泌相互作用為靶點進行胰腺癌治療與監(jiān)測“（“Targeting LIF-mediated paracrine interaction for pancreatic cancer therapy and monitoring“）的重磅原創(chuàng)論文。

該研究揭示白血病抑制因子（Leukemia inhibitory factor, LIF）在胰管腺癌腫瘤發(fā)生中的作用，并提示LIF可作為一個有吸引力的胰腺癌治療靶點和胰腺癌診斷循環(huán)標記物的潛能。該研究也進一步強調(diào)，更好地理解腫瘤微環(huán)境中，細胞與細胞之間的通訊，可以為癌癥治療提供新的策略。

南方科技大學化學系田瑞軍教授為該文共同通訊作者。華人學者Yu Shi是該文的第一作者和共同通訊作者，美國Tony Hunter院士為最后通訊作者。公眾號后臺回復“20190420”可免費下載這篇研究論文的原文。

為了全面描述胰腺星狀細胞與胰腺癌細胞之間的旁分泌通訊關系，研究人員首先從對分泌型疾病介質(zhì)的蛋白質(zhì)組學研究及其分子機制入手，通過基于質(zhì)譜定量分泌蛋白質(zhì)組和磷酸化蛋白質(zhì)組學分析，揭示白血病抑制因子(LIF)是活化的胰腺星狀細胞作用于癌細胞的重要旁分泌因子（圖 1）。

圖 1：組合質(zhì)譜分析確定LIF是一個關鍵的旁分泌因子

隨后研究人員分別敲出LIF受體基因和使用藥物阻斷LIF，發(fā)現(xiàn)使用以上兩種策略均能顯著延緩胰管腺癌小鼠模型腫瘤的進展，提高胰管腺癌小鼠模型的化療效果，并顯著延長其存活時間（圖 2和3）。

圖 2：敲出LIF受體基因可顯著抑制胰管腺癌進展

圖 3：藥物阻斷LIF基因可顯著抑制胰管腺癌進展

進一步，研究人員闡明了藥物阻斷LIF和敲出LIF受體基因治療胰管腺癌的分子機制，發(fā)現(xiàn)其主要分子機制是通過調(diào)節(jié)腫瘤細胞分化和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化狀態(tài)來實現(xiàn)的（圖 4）。

圖 4：藥物阻斷LIF基因可顯著抑制胰管腺癌進展是通過調(diào)節(jié)腫瘤細胞分化和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化狀態(tài)來實現(xiàn)

此外，無論是在小鼠模型還是在人胰管腺癌異種移植模型中，胰腺中LIF的異常產(chǎn)生都受病理條件的限制，與胰管腺癌的發(fā)病密切有關，循環(huán)LIF水平的變化與腫瘤對治療的反應也密切相關，說明LIF水平可以作為胰管腺癌監(jiān)測的生物標志物（圖 5）。

圖 5：LIF可以作為胰管腺癌監(jiān)測的生物標志物

綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)揭示了LIF在胰管腺癌發(fā)生中的作用，并提示LIF可作為一個有吸引力的胰管腺癌治療靶點和胰管腺癌診斷循環(huán)標記物的潛能。該研究結(jié)果也進一步強調(diào)了，更好地理解腫瘤微環(huán)境中，細胞與細胞之間的通訊，可以為癌癥治療提供新的策略。