九色国产,午夜在线视频,新黄色网址,九九色综合,天天做夜夜做久久做狠狠,天天躁夜夜躁狠狠躁2021a,久久不卡一区二区三区

母親節(jié)剛過，您的媽媽和身為媽媽的您是否又為熊孩子增添了一綹白發(fā)。朋友圈的親，有沒有對媽媽說聲辛苦了？還有啊！要像周董歌里唱的聽媽媽的話！今天小編就用近來發(fā)表在頂級期刊上的文章，來看看兢兢業(yè)業(yè)的科學(xué)家們?yōu)槿橄侔┑难芯肯铝四男┕Ψ颉?/p>

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的首位，嚴(yán)重危害婦女的身心健康。乳腺癌分子分型為三種：三陰乳腺癌（TNBC），luminal型和HER-2（+）型。化療和放療是乳腺癌的首選治療手段，這些藥物的潛在免疫原性成分使它們成為新輔助治療的有吸引力的候選藥物。除此之外，免疫治療是目前針對包括乳腺癌在內(nèi)的腫瘤研究最多，臨床發(fā)展最快的一種療法?；诿庖咝?yīng)細(xì)胞的免疫治療目的是針對腫瘤細(xì)胞表面的異常抗原，幫助身體抵御癌癥。PD-1/PD-L1免疫抑制劑是通過腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞結(jié)合，恢復(fù)或增強(qiáng)自身免疫能力來清除癌細(xì)胞。其作用原理如下圖所示：

腫瘤微環(huán)境（Tumor Microenvironments）是指腫瘤細(xì)胞存在的周圍環(huán)境，包括周圍的血管、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、骨髓源性炎性細(xì)胞、各種信號分子和細(xì)胞外基質(zhì)。腫瘤免疫微環(huán)境中免疫細(xì)胞浸潤并分泌炎性介質(zhì)，形成炎性微環(huán)境，這一微環(huán)境有助于腫瘤異質(zhì)性。腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞負(fù)責(zé)為腫瘤患者開啟機(jī)體免疫應(yīng)答。免疫細(xì)胞成分復(fù)雜多樣，主要包括T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞等。浸潤在腫瘤局部的淋巴細(xì)胞通常稱為腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）。在與腫瘤細(xì)胞的相互影響中，以調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）為代表的腫瘤免疫微環(huán)境組分介導(dǎo)了免疫抑制。腫瘤微環(huán)境里面的成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等基質(zhì)細(xì)胞，不僅為腫瘤的發(fā)生發(fā)展提供保護(hù)和支持，而且主動參與到腫瘤進(jìn)程。腫瘤微環(huán)境與腫瘤細(xì)胞相互作用，共同介導(dǎo)了腫瘤的免疫受耐，從而影響了免疫治療的臨床效果。此外，由于腫瘤微環(huán)境中存在大量免疫抑制性細(xì)胞，針對這些細(xì)胞進(jìn)行腫瘤免疫治療是腫瘤治療的新策略。

針對腫瘤微環(huán)境各種細(xì)胞類型的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)能夠?qū)δ[瘤組織的細(xì)胞類型進(jìn)行精細(xì)分類，基于異質(zhì)性而個性化定義細(xì)胞亞群的組成、分布、功能和發(fā)展?fàn)顟B(tài)，同時還可以發(fā)現(xiàn)新的細(xì)胞亞群。研究界普遍認(rèn)為數(shù)量多的免疫細(xì)胞CD3+ T細(xì)胞的存在代表了更強(qiáng)的抗原體驗、抗腫瘤免疫反應(yīng)。原發(fā)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌中腫瘤浸潤型淋巴細(xì)胞（TILs）含量水平較高與更好的預(yù)后相關(guān)，因此TILs的數(shù)量可以預(yù)測早期三陰乳腺癌，三陰乳腺癌是免疫治療針對的主要亞型，具有最高的乳腺癌亞型突變負(fù)擔(dān)，最有可能產(chǎn)生腫瘤新抗原。

下面分享一篇2018年發(fā)表的頂級期刊論文，一起來看看科學(xué)家利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)在揭示乳腺癌腫瘤微環(huán)境復(fù)雜性和未來靶向免疫抑制細(xì)胞免疫治療方面做了哪些工作。

來自一項國際合作項目的研究團(tuán)隊在Nature Medicine發(fā)表了題為Single-cell profiling of breast cancer T cells reveals a tissue-resident memory subset associated with improved prognosis的論文。

首先三個比較重要的現(xiàn)象是：在三種乳腺癌亞型中，原發(fā)部位腫瘤浸潤型免疫細(xì)胞的數(shù)目（TILS）多于轉(zhuǎn)移部位（圖1）；在此案例中CD3+ T細(xì)胞是最主要的腫瘤浸潤免疫細(xì)胞（圖2）；CD3+ TILs的高百分比與CD4:CD8比值的顯著降低有關(guān)（圖3）。

這一觀察結(jié)果與高含量的CD3+ T細(xì)胞的存在代表了更強(qiáng)的抗原體驗、抗腫瘤免疫反應(yīng)相一致，原發(fā)和轉(zhuǎn)移性BCs中TIL水平較高與更好的預(yù)后相關(guān)。

迄今為止，免疫檢查點阻斷抑制劑(CBI)對BC患者的療效并不明顯。然而，據(jù)報道，對pembrolizumab和atezolizumab較高的應(yīng)答率與晚期三陰乳腺癌患者體內(nèi)TILs的數(shù)量有關(guān)。為了研究清楚人類原發(fā)性三陰乳腺癌的T細(xì)胞異質(zhì)性，研究者對兩例人原發(fā)性TNBC腫瘤新分離的6311個利用流式分選CD3+CD45+ T細(xì)胞進(jìn)行了3’mRNA單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序分析。根據(jù)基因表達(dá)量，共鑒定出10個細(xì)胞亞群（圖4）。其中一個亞群Treg高水平表達(dá)CCR8，另外一個亞群CD8A+CD103+具有類似組織原位記憶TRM的細(xì)胞表型。在這個TRM細(xì)胞亞群中有400個基因差異表達(dá)，包括一些TRM分化的標(biāo)志分子，以及組織中保留TRM細(xì)胞所必需的分子。一些免疫檢查點也呈現(xiàn)高表達(dá)的趨勢，包括TIM3，PD1，CTLA4，TIGIT，LAG3，GZMB和PRF1等。利用擬時序分析發(fā)現(xiàn)，TRM和TEM處于分化的兩端，位于這兩群細(xì)胞中的基因表達(dá)也呈現(xiàn)相反的狀態(tài)（圖5）。研究者還注意到另外一組CD8A+CD103+細(xì)胞亞群具有有絲分裂特征，同時與增殖有關(guān)的基因的高表達(dá)。這個細(xì)胞群位于TRM簇旁的擬時間路徑上，與CD8+ TRM細(xì)胞群正在積極進(jìn)行細(xì)胞分裂一致。通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析，研究者很明確的指出CD8+T細(xì)胞在不同的細(xì)胞亞群中具有異質(zhì)性。CD8+TRM亞群表達(dá)細(xì)胞效應(yīng)蛋白和眾多免疫檢查點，在免疫微環(huán)境中保持細(xì)胞高分裂活性，這對免疫制劑的臨床開發(fā)具有重要意義。

綜上，本研究利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)把腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞分為10個亞群，并發(fā)現(xiàn)CD8+ TRM細(xì)胞這一細(xì)胞亞群高水平表達(dá)免疫檢查點和效應(yīng)蛋白，這與乳腺癌患者的良好的預(yù)后顯著相關(guān)。