一年一度的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會是世界上規(guī)模最大、學(xué)術(shù)水平最高的腫瘤學(xué)盛會。2019 ASCO的主題為“Caring for Every Patient, Learning from Every Patient”。在本次ASCO年會上，免疫治療無疑是整個大會的焦點，來自中國的多項免疫治療研究進展將在大會上報道。中國醫(yī)學(xué)論壇報有幸邀請到北京腫瘤醫(yī)院趙軍教授給您帶來替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療中國肺癌患者的II期研究數(shù)據(jù)更新，并邀請該研究的主要研究者王潔教授對本研究的結(jié)果和臨床意義進行精彩點評。
趙軍教授
北京腫瘤醫(yī)院 胸部腫瘤內(nèi)一科 主任醫(yī)師
ASCO，CSCO會員
隨著2018年肺癌免疫治療領(lǐng)域多項III期重磅研究結(jié)果的發(fā)布，免疫聯(lián)合化療已經(jīng)成晚期肺癌的一線標準治療。專注于中國肺癌人群的一線免疫聯(lián)合化療的研究也在全面布局。百濟神州的BGB-A317-206研究是一項國內(nèi)開展較早的針對肺癌一線免疫聯(lián)合化療的多中心多隊列二期臨床研究，北京腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤一科參與討論制定并參加了該研究的病例入組觀察。該研究旨在評估百濟神州新型抗PD-1單抗替雷利珠單抗（Tislelizumab,BGB-A317）聯(lián)合含鉑類雙藥一線治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）的療效及安全性。在2018年CSCO年會上首次揭曉了部分研究結(jié)果，數(shù)據(jù)截至到2018年6月5日。隨著研究數(shù)據(jù)的進一步成熟，在今年的ASCO年會上，我們再次發(fā)布了BGB-A317-206研究的數(shù)據(jù)更新。
摘 要
替雷利珠單抗，是一款在研的抗PD-1單抗，替雷利珠單抗獨特的設(shè)計使之能夠最小化與FcγR的結(jié)合，因而消除抗體依賴的細胞吞噬作用，從而避免這種作用引起的T細胞消耗以及對抗PD-1抗體療效的削弱。之前的報道顯示，在晚期實體瘤患者中替雷利珠單抗具有良好的耐受性和抗腫瘤活性，且II期臨床研究推薦劑量（PR2D）為200 mg IV Q3W。
圖1：替雷利珠單抗的作用機制
II期臨床研究（NCT03432598）評估了替雷利珠單抗（200mg Q3W）與以含鉑為基礎(chǔ)的化療方案（Q3W）聯(lián)合用于晚期非小細胞肺癌中國患者中的一線治療。所有的患者接受替雷利珠單抗和含鉑雙藥化療（4-6個周期）直至疾病進展。其中，提到的含鉑雙藥化療包括如下：非鱗狀非小細胞肺癌患者采用培美曲塞與鉑類雙藥化療四個周期，然后使用培美曲塞進行維持治療；鱗狀非小細胞肺癌患者分別使用紫杉醇與鉑類的雙藥化療（作為A隊列）和吉西他濱與鉑類的雙藥化療（作為B隊列）；小細胞肺癌的患者采用依托泊苷與鉑類的雙藥化療。研究評估了以上患者接受治療后的療效、安全性和耐受性等指標，其中療效評估以RECIST v1.1為評估標準。腫瘤標記物PD-L1的檢測采用VENTANA PD-L1（SP263）進行回顧性檢測。
圖2：治療方案
截止到2018年10月15日，共54例患者（中位年齡61歲，74%為男性，72%的男性患者有吸煙史或既往吸煙史，31%的患者腫瘤細胞PD-L1表達≥10%）接受了替雷利珠單抗的治療，其中24例患者仍在接受治療。36例患者達到確認的部分緩解，其中大多數(shù)患者的PR在前兩次評估中即得到確認。49例患者實現(xiàn)疾病控制，總體人群DCR91%。其他的療效評估例如PFS尚未成熟。安全性方面：發(fā)生率＞15%的3級及以上AE有：中性粒細胞減少（n=25）和貧血（n=9）；而發(fā)生例數(shù)≥2例患者的irAE包括：三碘甲狀腺原氨酸降低、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退和發(fā)熱（各有2例）；鱗狀非小細胞肺癌A隊列中有1例患者在治療一個周期后出現(xiàn)致命性的心肌炎/肌炎；其他的不良事件隨著替雷利珠單抗治療的暫停中斷（n=30）、停止使用（n=4）或者其他適當(dāng)處理后而恢復(fù)。
替雷利珠單抗聯(lián)合傳統(tǒng)鉑類為基準的標準化療方案用于中國肺癌患者的一線治療具有良好的耐受性和抗腫瘤活性。（臨床研究編號：NCT03432598）
表1：患者治療的緩解情況
專家點評：
王潔教授
醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科
主任醫(yī)師，教授，博士后，博士生導(dǎo)師
國家杰出青年基金獲得者
中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會副主任委員
CSCO執(zhí)行委員
醫(yī)療突飛猛進的時代，免疫治療正在改變著肺癌的治療格局，且在各線治療中都扮演著重要角色。未來免疫治療可能成為一種廣譜的、基礎(chǔ)的治療，可以探討各種聯(lián)合治療方案以及更多人群的可能性。其中免疫聯(lián)合化療是免疫聯(lián)合治療用于一線治療的先行者，將免疫與化療相結(jié)合，可以起到延緩免疫耐藥及增強療效的作用，近年來多個臨床研究不斷有免疫聯(lián)合化療的亮眼數(shù)據(jù)報道，NCCN指南上推薦免疫聯(lián)合化療作為非小細胞肺癌（NSCLC）及小細胞肺癌（SCLC）一線的優(yōu)選治療方案且FDA也已批準了免疫聯(lián)合化療的四項適應(yīng)癥，可見免疫聯(lián)合化療用于肺癌一線治療舉足輕重的地位。
替雷利珠單抗是國內(nèi)創(chuàng)新企業(yè)百濟神州一款在研的抗PD-1人源化單克隆抗體，亮點是對抗體的Fc段進行改造，避免抗體介導(dǎo)的細胞吞噬作用（ADCP）效應(yīng)引起的T細胞的耗竭，與目前已獲批的PD-1抗體相比具有潛在的創(chuàng)新性。BGB-A317-206這個II期研究的特點在于我們覆蓋了三個肺癌類型、4個隊列，分別為非鱗NSCLC隊列，鱗癌A和鱗癌B隊列，以及SCLC隊列。截至2018年10月15日，共54 例患者入組，51例患者接受了療效評估。所有隊列均觀察到良好的治療反應(yīng)，特別是鱗癌患者數(shù)據(jù)鼓舞人心，聯(lián)合紫杉醇方案組確認ORR達到了80%，非鱗NSCLC隊列，確認ORR為44%；SCLC隊列，確認ORR 77%。生存數(shù)據(jù)PFS計劃在今年CSCO報道。從安全性來看，該藥物表現(xiàn)與其他PD-1/PD-L1抑制劑表現(xiàn)類似。不良反應(yīng)主要為輕、中度。大多數(shù)不良事件隨著替雷利珠單抗治療的暫停、終止使用或者其他適當(dāng)處理能夠恢復(fù)?？梢?，替雷利珠單抗聯(lián)合化療取得了初步的亮眼結(jié)果，顯示出良好的應(yīng)用前景，目前，分別針對肺鱗癌和非鱗非小細胞肺癌的兩個驗證性的III期臨床研究正在開展中。
對于免疫治療，未來的研究方向包括：
1）聯(lián)合治療是未來用藥趨勢，潛力巨大，目前免疫治療的適用人群十分有限，即使是免疫治療有效的這部分患者，單藥治療的有效率也并不盡如人意，聯(lián)合用藥可以擴大免疫治療的適應(yīng)癥和適用人群，有效的提高藥物療效。
2）免疫檢查點藥物聯(lián)用開辟新思路，腫瘤可能會通過多種信號通路逃逸，涉及多個免疫檢查點分子，多個免疫檢查點抑制劑聯(lián)用，可以增加腫瘤治療效果。
3）免疫治療生物標志物亟待完善，免疫治療中，如何篩選獲益人群，預(yù)測藥物療效，指導(dǎo)臨床用藥至關(guān)重要，生物標志物的選擇成為免疫治療的關(guān)鍵因素。
總之，加深對癌癥免疫治療的了解，通過例如開展免疫聯(lián)合方案的方法或者探索開發(fā)新的腫瘤標志物，從而有效擴大適用人群，增強腫瘤治療效果，是免疫治療未來重要的發(fā)展方向。
近年隨著人類對腫瘤認識的不斷深入，全球抗腫瘤藥物的研發(fā)進入了新的歷史時期，中國本土的制藥企業(yè)迅速發(fā)展，為解決中國患者的用藥問題提供了有力的支持，且百濟神州作為本土創(chuàng)新生物藥藥企的典范，給醫(yī)生的決策和臨床研究也提供了更廣闊的空間。
【參考文獻】
1. http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_251557.html.
2. Zhang T, Song X, Xu L et al. The binding of an anti-PD-1 antibody to FcγRΙ has a profound impact on its biological functions. Cancer Immunol Immunother. 2018 Jul;67(7):1079-1090.
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