對于激素受體陽性的乳腺癌患者來說，輔助內(nèi)分泌治療是其標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但仍然有一部分患者需要接受輔助化療。由于缺乏大型隨機(jī)對照研究，治療的最佳時(shí)間點(diǎn)，例如是化療同時(shí)給予內(nèi)分泌治療還是化療后序貫內(nèi)分泌治療，仍然存在爭議。較早期的研究結(jié)果顯示內(nèi)分泌治療藥物他莫昔芬會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞周期G1—S期的阻斷，從而抑制化療的抗腫瘤作用[1]；但也有研究者發(fā)現(xiàn)，他莫昔芬與氟尿嘧啶[2]和蒽環(huán)類藥物[3]在內(nèi)分泌敏感的腫瘤細(xì)胞中存在著協(xié)同作用。而隨著SOFT＆TEXT研究結(jié)果的公布，聯(lián)合OFS成為絕經(jīng)前早期HR+乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其與化療聯(lián)合的最佳時(shí)間點(diǎn)也成為臨床專家的重點(diǎn)關(guān)注對象。在此，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院的林穎教授為我們帶來了該中心在2019年ASCO大會(huì)上發(fā)表的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和Bayesian 網(wǎng)絡(luò)meta分析的結(jié)果。
ER+乳腺癌的輔助治療，化療和內(nèi)分泌序貫治療對比同時(shí)治療：系統(tǒng)回顧和Bayesian網(wǎng)絡(luò)meta分析
背景
對于雌激素受體陽性的乳腺癌患者，化療后進(jìn)行內(nèi)分泌治療是標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療策略。然而還沒有直接證據(jù)表明序貫化療與內(nèi)分泌治療療效優(yōu)于同時(shí)進(jìn)行。
目的
對ER陽性乳腺癌患者，評估序貫和同時(shí)使用化療和內(nèi)分泌治療作為輔助治療的療效。
方法
ER陽性乳腺癌患者輔助治療選擇化療和/或內(nèi)分泌治療的隨機(jī)臨床試驗(yàn)都包括在內(nèi)。Bayesian分析法分析無病生存期(DFS)和總生存期(OS)的危險(xiǎn)比(HR)?；颊甙唇^經(jīng)狀態(tài)進(jìn)行亞組分析。
共納入37225例患者、37項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中37項(xiàng)臨床研究有DFS結(jié)果，24項(xiàng)臨床研究有OS結(jié)果（圖1）。
圖1. 研究納入治療方案網(wǎng)絡(luò)圖
對化療與內(nèi)分泌治療序貫及同步治療進(jìn)行了比較，患者有3種治療的藥物選擇。DFS比較3種治療選擇沒有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異：化療序貫/同步他莫昔芬（HR=1.01，95%CI 0.8497~1.199）；化療序貫/同步OFS+他莫昔芬(HR=0.9119，95%CI 0.5666~1.49)；化療序貫/同步OFS+AI（HR=1.032，95%CI 0.6291~1.776）。OS分析中也發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果:化療序貫/同步他莫昔芬（HR=0.9512，95%CI 0.8053~1.125）；化療序貫/同步OFS+他莫昔芬（HR=1.065，95%CI 0.6344~1.789）；化療序貫/同步OFS+AI（HR=1.069，95%CI 0.665~1.717）。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步使用Bayesian算法對療效無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的不同治療方式進(jìn)行相對較優(yōu)性排名（圖2）。
圖2. Bayesian算法相對較優(yōu)性排序
在DFS分析中，序貫化療的排名高于同時(shí)進(jìn)行：化療序貫/同步OFS+AI(1 vs 3)；化療序貫/同步OFS+TAM(6 vs 7)；化療序貫/同步他莫昔芬(8 vs 8)。OS分析中也發(fā)現(xiàn)了同樣的趨勢:化療序貫/同步OFS+AI(1 vs 2)；化療序貫/同步他莫昔芬(4 vs 5)；但化療序貫/同步OFS+TAM在OS中表現(xiàn)出與DFS相反的趨勢(11 vs 6~9)。亞組分析結(jié)果顯示，化療序貫/同步OFS+AI和化療序貫/同步OFS+TAM在絕經(jīng)前女性亞組與整體人群中具有一致性趨勢，同步的排名高于序貫。但是在所有亞組中，化療序貫TAM排名均高于化療同步TAM。
結(jié)論
ER陽性乳腺癌患者，輔助治療選擇化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療，不管是序貫還是同步，表現(xiàn)出同等的療效。然而，對于絕經(jīng)前患者的DFS和OS獲益，同步要優(yōu)于序貫，但化療聯(lián)合他莫昔芬在任何人群中均建議序貫。
中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院甲狀腺乳腺外科行政副主任
中國醫(yī)師協(xié)會(huì)乳腺外科醫(yī)師委員會(huì)委員
中國醫(yī)藥教育學(xué)會(huì)乳腺疾病專業(yè)委員會(huì)常委
廣東省抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員
廣東省健康管理學(xué)會(huì)乳腺病專業(yè)委員會(huì)副主任委員
廣東省女醫(yī)師協(xié)會(huì)乳腺癌防治專家委員會(huì)副主任委員
廣東省健康管理學(xué)會(huì)腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員
廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)乳腺?？漆t(yī)師工作委員會(huì)委員
林穎教授解讀
對于絕經(jīng)前早期乳腺癌患者，化療和內(nèi)分泌治療是序貫還是同步一直是臨床專家爭論的焦點(diǎn)。激素受體陰性的絕經(jīng)前早期乳腺癌患者，多項(xiàng)研究的結(jié)果和指南推薦在化療的同時(shí)給予OFS以達(dá)到保護(hù)卵巢功能的目的。而對于激素受體陽性的絕經(jīng)前早期乳腺癌患者，在TEXT研究中，計(jì)劃接受化療的患者接受OFS同步化療的治療方案。結(jié)果顯示，OFS聯(lián)合AI和OFS聯(lián)合他莫昔芬的5年無病生存率分別為89.8%和84.6%，8年無病生存率分別為86.8%和82.8%。SOFT研究入組的患者如接受化療，則在末次化療后8個(gè)月內(nèi)確認(rèn)絕經(jīng)前狀態(tài)后再接受OFS。結(jié)果顯示，OFS聯(lián)合AI和OFS聯(lián)合他莫昔芬的5年無病生存率分別為84.3%和80.6%，8年無病生存率分別為85.9%和83.2%。8年OS亞組分析的結(jié)果顯示，化療同時(shí)給予OFS內(nèi)分泌治療（TEXT研究）相較于化療后序貫OFS內(nèi)分泌治療（SOFT研究）OS獲益更好[4、5]。
PROMISE研究入組的絕經(jīng)前患者接受化療同步GnRHa治療對比化療，其中80%的患者為激素受體陽性。生存結(jié)果顯示，兩組患者5年無病生存率分別為80.5%和83.7%(HR=1.17，95%CI 0.72~1.92，P=0.52)[6]。一項(xiàng)在絕經(jīng)前早期乳腺癌患者化療期間短期運(yùn)用GnRHa進(jìn)行OFS的meta分析，GnRHa組與對照組的5年無病生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（85.1%vs87.6%，HR=1.17，95%CI 0.62~2.20），5年總生存率差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(96.6%vs95.6%，HR=0.79，95%CI 0.24~2.59)[7]。2018年中國專家卵巢功能抑制中國專家共識也認(rèn)為“GnRHa同步化療不影響患者的生存獲益”[8]。
我們中心的分析結(jié)果也證實(shí)了對于絕經(jīng)前患者，除了化療聯(lián)合他莫昔芬建議序貫，含OFS的內(nèi)分泌治療同步化療其DFS和OS優(yōu)于序貫治療。
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