九色国产,午夜在线视频,新黄色网址,九九色综合,天天做夜夜做久久做狠狠,天天躁夜夜躁狠狠躁2021a,久久不卡一区二区三区

CYP2C19基因定位于人類10號染色體q24，1－q24.3區(qū)，包含9個外顯子和5個內(nèi)含子，編碼490個氨基酸，其編碼的氨基酸主要存在肝微粒體中，目前共發(fā)現(xiàn)35個等位基因。CYP2C19*1為野生型等位基因，CYP2C19*2等位基因是外顯子5第681位的堿基發(fā)生G→A突變，CYP2C19*3等位基因是外顯子4第636位的堿基發(fā)生G→A突變，這兩種突變產(chǎn)生的終止密碼子使蛋白合成提前終止，降低了該酶活性。CYP2C19*2、CYP2C19*3是東亞人群最常見的兩種功能缺失型基因，CYP2C19*4、CYP2C19*5、CYP2C19*6、CYP2C19*7、CYP2C19*8等位基因?qū)е旅富钚燥@著降低甚至消失，但在東亞人群中比較罕見。CYP2C19*17是側翼序列5’端第806位的堿基發(fā)生C→T突變，使CYP2C19轉錄增加，從而提高該酶的活性，是歐洲人最常見功能改變型基因。

根據(jù)藥物代謝能力可分為強代謝型(CYP2C19*1/*1)、中間代謝型(CYP2C19*1/*2、*1/*3)、弱代謝型(CYP2C19*2/*2、*2/*3、*3/*3)、超強代謝型(CYP2C19*17/*1、CYP2C19*17/*17)。在不同種族、不同地區(qū)和不同人群，這些等位基因的分布頻率并不相同。在東亞人群中，CYP219*2突變頻率為31.00%，顯著高于在歐洲人群中的18.30%；CYP2C19*3在東亞人群的頻率為6.70%，而歐洲人群小于0.10%［2］。浙江漢族人群CYP2C19*1、CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因頻率分別是66.05%、26.94%、7.01%，與魏偉等報道的東亞人群等位基因頻率類似，我國傣族、蒙古族、回族、黎族分布頻率類似漢族，但哈薩克族、維吾爾族人群基因分布特點同歐洲人接近，CYP2C19*2、CYP2C19*3頻率明顯低于漢族人［3，4］。

冠心病(CHD)是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用而產(chǎn)生的動脈粥樣硬化，引起冠狀動脈管腔狹窄或閉塞最終導致心肌缺血、缺氧或壞死的心臟病。人類一些基因多態(tài)性(CYP2C19、凝血因子Ⅶ、嘌呤能受體P2Y12等)可能與冠心病的遺傳易感性相關［5～7］。CYP2C19是花生四烯酸代謝途徑上的關鍵酶之一，催化花生四烯酸生成表氧二十碳三烯酸(EET)。EET已被認為是一種內(nèi)皮源性超極化因子，通過激活鉀離子、鈣離子通道，使內(nèi)皮下的平滑肌細胞產(chǎn)生超極化反應而產(chǎn)生擴血管作用，同時EET還通過轉錄因子、核因子κB(NF－κB)和κB激酶抑制血小板聚集、抑制白細胞粘附到血管壁、減少血管細胞粘附分子的表達，因此EET具有抗高血壓、抗炎、抗凝作用，延緩動脈粥樣硬化作用。

呂園等［8］對南京及周邊地區(qū)2994名冠心病患者進行CYP2C19基因檢測，發(fā)現(xiàn)強代謝型、中間代謝型、弱代謝型分別為38.50%、47.40%、14.10%，該比例與中國其他地方冠心病患者研究結果相似，但其中間代謝型、弱代謝型比例分別高于中國漢族人群的中間代謝型、弱代謝型(32.40%、5.80%)。與正常代謝組比，陽麗梅等［9］發(fā)現(xiàn)弱代謝組的冠狀動脈粥樣硬化(15.00%vs8.00%)、急性冠狀動脈綜合征(59.00%vs47.70%)及其它動脈粥樣硬化(89.50%vs76.90%)發(fā)病率顯著升高，中間代謝型其它動脈血管粥樣硬化(84.80%vs76.90%)發(fā)病率顯著升高，Logistic回歸分析后CYP2C19*2、CYP2C19*3基因突變會增加冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)病率，但對冠狀動脈狹窄程度無影響。

張立國等［10］研究提示云南漢族攜帶CYP2C19*1/*2或CYP2C19*1/*3基因型的人群冠心病發(fā)生率增加。Hokimoto等［11］報道CYP2C19rs498693、rs4244285基因突變的女性更易患冠心病。CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因功能性缺失使其編碼的酶活性下降，經(jīng)其代謝生成的EET水平亦下降，從而導致炎癥增加、微循環(huán)障礙等，繼而增加冠心病的發(fā)生率［12］。Akasaka等［13］同樣發(fā)現(xiàn)攜帶CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因的微循環(huán)心絞痛患者的血超敏C反應蛋白和內(nèi)皮源性超極化因子明顯低于對照組，佐證CYP2C19基因多態(tài)性可能通過影響血管炎癥引起冠狀動脈微循環(huán)障礙。

氯吡格雷在1997年被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)認證為腦卒中、心肌梗死、外周動脈疾病的二級預防用藥，是經(jīng)皮冠狀動脈介入及急性冠狀動脈綜合征患者的主要治療藥物之一。氯吡格雷是前體藥物，主要經(jīng)CYP2C19酶催化后轉化為有活性的氧化氯吡格雷，后者與血小板P2Y12受體形成不可逆的結合，抑制纖維蛋白原受體參與的血小板聚集，從而發(fā)揮抑制血小板聚集的作用。臨床上大約4%～30%患者達不到預期的抗血小板效果，繼而發(fā)生心血管不良事件，體內(nèi)血小板對氯吡格雷缺乏反應或反應性降低，稱為氯吡格雷抵抗或氯吡格雷低反應［14］。

已有研究表明CYP2C19基因多態(tài)性能影響氯吡格雷抗血小板反應性，從而影響患者的心腦血管病復發(fā)與預后［15］。吳小燕等［16］發(fā)現(xiàn)在老年心腦血管病人群使用氯吡格雷進行抗血小板二級預防的過程中，弱代謝基因型患者心血管事件發(fā)生率(34.90%)高于強代謝基因型(19.60%)及中間代謝基因型(1.50%)，冠狀動脈支架植入人群中弱代謝基因型心血管事件復發(fā)率明顯高于強代謝型及中間代謝型;段明勤等［17］研究提示老年急性冠狀動脈綜合征患者PCI術后氯吡格雷抵抗也與CYP2C19基因多態(tài)性相關，弱代謝型更易發(fā)生氯吡格雷抵抗。

簡斌等［18］在一例冠心病患者PCI術后反復發(fā)生支架內(nèi)血栓形成，經(jīng)基因檢測為CYP2C19*2/*2，更換其它類型抗血小板聚集藥，患者未再發(fā)生支架內(nèi)血栓，因此對于氯吡格雷療效欠佳，及早發(fā)現(xiàn)并采取相應措施比如檢測CYP2C19基因，若為中間代謝基因型或慢代謝基因型，建議加大氯吡格雷用藥量或更換其它類型抗血小板聚集藥物如替格瑞洛等。張鵬博等［19］給予急性冠狀動脈綜合征PCI術后中間代謝型不同劑量氯吡格雷治療，常規(guī)劑量組再發(fā)心絞痛及總的主要不良心血管事件發(fā)生率均高于對照組，雙倍劑量組再發(fā)心絞痛及總的主要不良心血管事件發(fā)生率與對照組相仿，提示對于中間代謝型患者，給予雙倍劑量的氯吡格雷其血小板抑制水平與快代謝型相當，同時不增加出血風險。

因此2010年FDA對于氯吡格雷提出“黑框廣告”，并建議弱代謝患者換用其他抗血小板藥物或改變劑量。與CYP2C19*2、CYP2C19*3等位基因增加心血管血栓風險不同，CYP2C19*17等位基因擁有相反的臨床效果。Sibbing［20］發(fā)現(xiàn)攜帶CYP2C19*17的患者血小板聚集明顯下降，同時PCI術后30天出血事件發(fā)生明顯增加。

CYP2C19是人體重要的藥物代謝酶之一，其基因多態(tài)性不僅影響心腦血管疾病中氯吡格雷抗血小板的反應性，而且通過影響花生四烯酸的代謝促進冠心病的發(fā)生發(fā)展。中國人群中攜帶CYP2C19功能缺失等位基因頻率較高(38%)，因此對于心血管疾病二級預防效果欠佳及PCI術后反復血栓形成，應考慮有無“氯吡格雷抵抗”，并完善血小板活性、氯吡格雷代謝基因如CYP2C19檢測，采取相應措施，減少不良心血管事件發(fā)生率。但目前CYP2C19在臨床應用存在問題:很多醫(yī)院未開展此項業(yè)務;價格昂貴使病人接受度不高。但隨著CYP2C19藥物基因組學研究深入，以及國家衛(wèi)計委2015年7月頒布《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南(試行)》，相信抗血小板治療的個體化治療將迎來嶄新的時代。