編者按
糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時(shí)長期存在的高血糖，導(dǎo)致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。糖尿病主要包括1型及2型糖尿病。
1型糖尿病是由朗格漢斯胰島中產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞的自身免疫性破壞引起的，這導(dǎo)致依賴外源性胰島素的存活，這是兒童期最常見的疾病之一（哮喘后第二常見）。盡管護(hù)理有所改善，但大多數(shù)類型的患者并未實(shí)現(xiàn)所需的血糖目標(biāo)。 1型糖尿病，并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。
2型糖尿病是一種長期代謝性疾病，其特征在于高血糖，胰島素抵抗和相對缺乏胰島素。常見的癥狀包括口渴增加，尿頻和不明原因的體重減輕。2型糖尿病主要發(fā)生于肥胖和缺乏運(yùn)動(dòng)。有些人的基因風(fēng)險(xiǎn)比其他人更高。2型糖尿病占糖尿病病例的90％左右，其他10％主要由于糖尿病1型和妊娠糖尿病。在糖尿病1型中，由于自身免疫誘導(dǎo)的胰腺中產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞的喪失，所以控制血糖的總胰島素水平較低。糖尿病的診斷是通過血液檢查，如空腹血糖，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)或糖化血紅蛋白（A1C）。
2型糖尿病可以通過保持正常體重，定期運(yùn)動(dòng)和正確飲食來部分預(yù)防。治療包括鍛煉和飲食改變。如果血糖水平?jīng)]有充分降低，通常建議使用二甲雙胍藥物。許多人最終也可能需要胰島素注射。在那些使用胰島素的人中，建議定期檢查血糖水平;然而，服用藥丸的人可能不需要這些。減肥手術(shù)通常會(huì)改善那些肥胖者的糖尿病。
自1960年以來，與肥胖并行的2型糖尿病發(fā)病率顯著增加。截至2015年，約有3.92億人被診斷出患有該病，而1985年約為3,000萬。通常情況下，它始于中年或年齡較大的年齡，雖然2型糖尿病的患病率在年輕人中有所增加]。 2型糖尿病與10年的預(yù)期壽命相關(guān)。20世紀(jì)20年代確定了胰島素在疾病中的重要性。
摘要
【1】在過去十年中，血液低25-羥基維生素D水平已成為2型糖尿病的可能危險(xiǎn)因素，并且已提出補(bǔ)充維生素D作為降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的潛在干預(yù)措施.。在短期的動(dòng)物機(jī)制研究中，維生素D補(bǔ)充劑使胰腺β細(xì)胞功能指數(shù)提高了40％。但是，維生素D補(bǔ)充劑是否能降低患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。2019年6月7日，Anastassios G. Pittas等人在國際等級醫(yī)學(xué)期刊新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志NEJM（IF=79）在線發(fā)表題為“Vitamin D Supplementation and Prevention of Type 2 Diabetes”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)維生素D的補(bǔ)充，并不能降低2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。另外，NEJM發(fā)表了題為“D2d — No Defense against Diabetes”的點(diǎn)評文章，對于該研究進(jìn)行了系統(tǒng)的總結(jié)以及提出了該研究的不足；
【2】心血管疾病是2型糖尿病患者死亡的主要原因，并且心血管風(fēng)險(xiǎn)過高的規(guī)定是新的降糖治療的監(jiān)管要求。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑是用于治療2型糖尿病的成熟的降糖藥物，并且與體重減少和低血糖風(fēng)險(xiǎn)低相關(guān)。這些藥物（利西拉肽，艾塞那肽，利拉魯肽， albiglutide，semaglutide及dulaglutide）已經(jīng)顯示出心血管安全性及益處。所有目前批準(zhǔn)的GLP-1受體激動(dòng)劑均皮下給藥。口服semaglutide已被開發(fā)為每日一次的片劑，這可以減輕一些患者和臨床醫(yī)生對注射的擔(dān)憂，并導(dǎo)致早期開始GLP-1受體激動(dòng)劑治療。但是對于semaglutide口服的安全性，不是很清楚。2019年6月11日，Mansoor Husain等人在國際等級醫(yī)學(xué)期刊新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志NEJM（IF=79）在線發(fā)表題為“Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes”的研究論文，該研究是一項(xiàng)事件驅(qū)動(dòng)，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照試驗(yàn)，評估每日一次口服semaglutide的心血管結(jié)果，該試驗(yàn)涉及心血管風(fēng)險(xiǎn)高的患者。口服semaglutide組1591例患者中有61例（3.8％）發(fā)生主要不良心血管事件，安慰劑組有1592例患者中有76例（4.8％）。總而言之，在這項(xiàng)涉及2型糖尿病患者的試驗(yàn)中，口服semaglutide的心血管風(fēng)險(xiǎn)特征并不遜色于安慰劑；
【3】目前可用于治療2型糖尿病的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑全部通過皮下注射給藥。在該類別中，存在結(jié)構(gòu)，給藥間隔和功效的顯著差異。Semaglutide是一種每日一次的GLP-1受體激動(dòng)劑，可在整個(gè)護(hù)理過程中降低2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）和體重。但是口服Semaglutide的效果不是很清楚。Richard Pratley等人在Lancet（IF=53）在線發(fā)表題為“Oral semaglutide versus subcutaneous liraglutide and placebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): a randomised, double-blind, phase 3a trial”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)口服semaglutide在降低HbA1c及體重方面優(yōu)于皮下liraglutide組及安慰劑組;口服semaglutide的安全性和耐受性與皮下liraglutide相似；最后，Lancet 發(fā)表題為“Which to choose, an oral or an injectable glucagon-like peptide-1 receptor agonist?”對于該研究的系統(tǒng)介紹；
【4】糖尿病腎病影響多達(dá)40％的糖尿病患者，這也是心血管疾病，高血壓，視網(wǎng)膜疾病和過早死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，糖尿病患者有高達(dá)45％進(jìn)展為終末期腎病。大型隨機(jī)對照試驗(yàn)的結(jié)果表明，通過強(qiáng)化血糖控制和血壓降低可以減少慢性腎臟轉(zhuǎn)歸。Dulaglutide是衍生自人GLP-1受體激動(dòng)劑，其通過皮下注射每周施用。dulaglutide降低了心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，但是對于腎臟的影響不是很清楚。2019年6月9日，Hertzel C Gerstein等人在Lancet（IF=53）在線發(fā)表題為“Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)使用dulaglutide降低2型糖尿病患者的葡萄糖濃度同時(shí)會(huì)帶來額外的腎臟益處；
【5】Dulaglutide是一種GLP-1受體激動(dòng)劑，在許多國家被批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病患者的高血糖癥。它包含兩個(gè)與IgG4重鏈分子共價(jià)連接的修飾的人GLP-1分子，半衰期為5天，并以每周劑量0.75 mg或1.5 mg皮下注射。證據(jù)確保它安全降低葡萄糖濃度，血壓，體重和白蛋白尿，并有其他行為表明可能的心血管益處。但是，Dulaglutide是否可用于治療患有既往心血管疾病或心血管危險(xiǎn)因素的2型糖尿病的患者，不是很清楚。Hertzel C Gerstein等人在Lancet（IF=53）在線發(fā)表題為“Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)Dulaglutide可用于治療患有既往心血管疾病或心血管危險(xiǎn)因素的2型糖尿病的中老年人的血糖控制。最后，Lancet發(fā)表題為“Is it time to REWIND the cardiorenal clock in diabetes?”對于Hertzel C Gerstein等人發(fā)表的2項(xiàng)研究進(jìn)行了系統(tǒng)的盤點(diǎn)；
【6】1型糖尿病患者的死亡率和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較高，但目前的指南并未將發(fā)病年齡視為重要的危險(xiǎn)分層因素。故不同年齡段發(fā)病，對于預(yù)后是否有差異，不是很清楚。2018年8月11日，Araz Rawshani等人在Lancet（IF=53）在線發(fā)表題為“Excess mortality and cardiovascular disease in young adults with type 1 diabetes in relation to age at onset: a nationwide, register-based cohort study”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病越晚發(fā)病，其死亡風(fēng)險(xiǎn)及心血管疾病就越低；
【7】對1型糖尿病患者發(fā)病前進(jìn)行了幾項(xiàng)免疫干預(yù)，可以延緩β細(xì)胞功能的下降。一種有希望的治療類型似乎是Fc受體非結(jié)合抗CD3單克隆抗體，如作為teplizumab;涉及1型糖尿病患者的多項(xiàng)研究表明，teplizumab治療可以減少β細(xì)胞功能的喪失，甚至在診斷后長達(dá)7年。但是干預(yù)措施是否可能改變臨床1型糖尿病的進(jìn)展尚不清楚。2019年6月9日，Kevan C. Herold等人在國際頂級醫(yī)學(xué)期刊新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志NEJM（IF=79）在線發(fā)表題為“An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes”的研究論文，該研究共有76名參與者（其中55名[72％]≤18歲）接受了隨機(jī)分組 - 其中44名為teplizumab組，32名為安慰劑組。 teplizumab組診斷1型糖尿病的中位時(shí)間為48.4個(gè)月，安慰劑組為24.4個(gè)月；接受teplizumab治療的患者中有19例（43％）診斷出1型糖尿病，接受安慰劑治療的患者中有23例（72％）被診斷出；診斷1型糖尿病（teplizumab與安慰劑）的風(fēng)險(xiǎn)比為0.41； teplizumab組的年診斷率為14.9％，安慰劑組為35.9％?？偠灾?，Teplizumab在高風(fēng)險(xiǎn)參與者中延遲進(jìn)展為臨床1型糖尿病。最后，Science發(fā)表了題為“In milestone trial, experimental drug delays type 1 diabetes”的點(diǎn)評文章，破天荒的使用了milestone trial（里程碑式的試驗(yàn)），對于該研究高度贊賞。
1.維生素D補(bǔ)充和預(yù)防2型糖尿病的關(guān)系
在過去十年中，血液低25-羥基維生素D水平已成為2型糖尿病的可能危險(xiǎn)因素，并且已提出補(bǔ)充維生素D作為降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的潛在干預(yù)措施.。維生素D血液含量的假設(shè)可能影響2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)在生物學(xué)上是合理的，因?yàn)橐褕?bào)道胰島β細(xì)胞功能受損和胰島素抵抗都具有血液低濃度的25-羥基維生素D水平。觀察性研究支持血液低濃度的25-羥基維生素D水平與2型糖尿病之間的關(guān)聯(lián)。在短期的動(dòng)物機(jī)制研究中，維生素D補(bǔ)充劑使胰腺β細(xì)胞功能指數(shù)提高了40％。但是，維生素D補(bǔ)充劑是否能降低患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。
在該研究中，共有2423名參與者接受了隨機(jī)分組（維生素D組1211名，安慰劑組1212名）。到第24個(gè)月，維生素D組的平均血清25-羥維生素D水平為54.3 ng / ml（基線時(shí)為27.7 ng / ml），而安慰劑組為28.8 ng / ml（來自28.2 ng / ml）基線）。中位隨訪2.5年后，主要結(jié)果新發(fā)糖尿病患者在維生素D組有293名，安慰劑組有323名（分別為9.39和10.66次事件每100 person-years）。與安慰劑相比，維生素D的風(fēng)險(xiǎn)比為0.88；不良事件的發(fā)生率在兩組之間沒有顯著差異。
在未選擇維生素D不足的2型糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)人群中，每天4000 IU劑量的維生素D3補(bǔ)充劑不會(huì)導(dǎo)致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)顯著低于安慰劑。
參考信息：
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1900906?query=featured_home
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1906815
2.口服semaglutide和2型糖尿病患者的心血管結(jié)局
心血管疾病是2型糖尿病患者死亡的主要原因，并且心血管風(fēng)險(xiǎn)過高的規(guī)定是新的降糖治療的監(jiān)管要求。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑是用于治療2型糖尿病的成熟的降糖藥物，并且與體重減少和低血糖風(fēng)險(xiǎn)低相關(guān)。這些藥物（利西拉肽，艾塞那肽，利拉魯肽， albiglutide，semaglutide及dulaglutide）已經(jīng)顯示出心血管安全性及益處：例如，在評估2型糖尿病受試者（SUSTAIN-6）中使用Semaglutide的心血管和其他長期結(jié)果的試驗(yàn)中，接受每周一次皮下注射semaglutide的患者的原發(fā)性心血管風(fēng)險(xiǎn)降低26％。最近的糖尿病和心臟病治療指南推薦GLP-1受體激動(dòng)劑作為2型糖尿病成人的二線治療方案。
所有目前批準(zhǔn)的GLP-1受體激動(dòng)劑均皮下給藥。口服semaglutide已被開發(fā)為每日一次的片劑，這可以減輕一些患者和臨床醫(yī)生對注射的擔(dān)憂，并導(dǎo)致早期開始GLP-1受體激動(dòng)劑治療。與每周一次的皮下注射semaglutide相比，口服semaglutide具有不同的吸收特征。然而，一旦藥物被吸收，semaglutide的藥代動(dòng)力學(xué)特性和作用是相似的，無論給藥途徑如何。
該研究是一項(xiàng)事件驅(qū)動(dòng)，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照試驗(yàn)，評估每日一次口服semaglutide的心血管結(jié)果，該試驗(yàn)涉及心血管風(fēng)險(xiǎn)高的患者。主要結(jié)果是首次發(fā)生主要的不良心血管事件（心血管原因死亡，非致死性心肌梗死或非致死性卒中）。共有3183名患者被隨機(jī)分配接受口服semaglutide或安慰劑?；颊叩钠骄挲g為66歲; 2695名患者（84.7％）年齡在50歲或以上，患有心血管或慢性腎病。試驗(yàn)的中位時(shí)間為15.9個(gè)月。
口服semaglutide組1591例患者中有61例（3.8％）發(fā)生主要不良心血管事件，安慰劑組有1592例患者中有76例（4.8％）。主要結(jié)果如下：口服semaglutide組1591例患者中的15例（0.9％）和安慰劑組中30例（1.9％）的心血管原因引起的死亡;非致死性心肌梗死，1591例患者中有37例（2.3％）和1592例中有31例（1.9％）;和非致命性卒中，1591例患者中的12例（0.8％）和1592例中的16例（1.0％）；口服semaglutide組1591例患者中有23例（1.4％）發(fā)生死亡，安慰劑組1592例患者中有45例（2.8％）?？诜emaglutide中引起胃腸道不良事件更常見。
總而言之，在這項(xiàng)涉及2型糖尿病患者的試驗(yàn)中，口服semaglutide的心血管風(fēng)險(xiǎn)特征并不遜色于安慰劑。
參考信息：
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1901118?query=featured_home
3.口服semaglutide與皮下 liraglutide和安慰劑治療2型糖尿病的比較
目前可用于治療2型糖尿病的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑全部通過皮下注射給藥。在該類別中，存在結(jié)構(gòu)，給藥間隔和功效的顯著差異。Semaglutide是一種每日一次的GLP-1受體激動(dòng)劑，可在整個(gè)護(hù)理過程中降低2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）和體重。在每周一次的GLP-1受體激動(dòng)劑中，與exenatide和dulaglutide相比，皮下注射的semaglutide具有優(yōu)異的血糖控制和體重減輕。
Semaglutide的口服制劑正在開發(fā)中，口服遞送的肽通常具有低生物利用度，因此口服semaglutide與吸收增強(qiáng)劑N-（8- [2-羥基苯甲酰基]氨基）辛酸鈉共同配制，這促進(jìn)了semaglutide在胃粘膜上的吸收。在先前的試驗(yàn)中，口服對于不能通過飲食和運(yùn)動(dòng)控制的2型糖尿病患者，semaglutide顯示HbA1c和體重與安慰劑相比，有更大的降低。該研究，將口服Semaglutide（一種新型GLP-1激動(dòng)劑）與皮下注射 liraglutide和安慰劑進(jìn)行比較，用于治療2型糖尿病患者。
在這項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，雙模擬，3a期試驗(yàn)中，從12個(gè)國家的100個(gè)地點(diǎn)招募了2型糖尿病患者。符合條件的患者年齡在18歲或以上。主要終點(diǎn)是HbA1c從基線到第26周的變化，次要終點(diǎn)是體重從基線到第26周的變化。在2016年8月10日至2017年2月7日期間，篩選了950名患者，其中711名符合條件并隨機(jī)分配到口服semaglutide（n = 285），皮下 liraglutide（n = 284）或安慰劑（n = 142）。 711名參與者中有341名（48％）為女性，平均年齡為56歲。所有參與者至少服用一劑研究藥物，口服semaglutide組277例（97％），皮下 liraglutide274例（96％），安慰劑組134例（94％）完成52周試驗(yàn)。
第26周時(shí)HbA1c從基線的平均變化為口服semaglutide組為-1·2％，皮下 liraglutide組為-1·1％（SE 0·1），安慰劑組為-0·2％（SE 0· 1）?？诜emaglutide在降低HbA1c方面不遜于皮下 liraglutide，但是優(yōu)于安慰劑。通過使用試驗(yàn)產(chǎn)品，口服semaglutide的HbA1c降低明顯大于皮下 liraglutide和安慰劑。
第26周時(shí)體重從基線的平均變化為口服semaglutide組為減少4.4kg，皮下 liraglutide組為3.1kg，安慰劑組為o.5kg。通過使用試驗(yàn)產(chǎn)品，口服semaglutide的HbA1c降低明顯大于皮下 liraglutide和安慰劑。通過使用試驗(yàn)產(chǎn)品，第26周時(shí)口服semaglutide組的體重減輕明顯大于皮下 liraglutide組和安慰劑組?？诜emaglutide（n = 229 [80％]）和皮下 liraglutide（n = 211 [74％]）的不良事件發(fā)生頻率高于安慰劑組（n = 95 [67％]）。
總而言之，口服semaglutide在降低HbA1c及體重方面優(yōu)于皮下liraglutide組及安慰劑組?？诜emaglutide的安全性和耐受性與皮下liraglutide相似。
參考信息：
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31271-1/fulltext
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31350-9/fulltext
4.Dulaglutide和2型糖尿病的腎臟轉(zhuǎn)歸的關(guān)系
糖尿病腎病的診斷估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）小于90 mL / min / l.73 m2或尿白蛋白 - 肌酐比（UACR）為30 mg / g（3·39 mg / mmol） ） 或者更多。糖尿病腎病影響多達(dá)40％的糖尿病患者，這也是心血管疾病，高血壓，視網(wǎng)膜疾病和過早死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，糖尿病患者有高達(dá)45％進(jìn)展為終末期腎病。大型隨機(jī)對照試驗(yàn)的結(jié)果表明，通過強(qiáng)化血糖控制和血壓降低可以減少慢性腎臟轉(zhuǎn)歸。
Dulaglutide是衍生自人GLP-1受體激動(dòng)劑，其通過皮下注射每周施用。在REWIND隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)中，當(dāng)加入2型糖尿病患者的現(xiàn)有抗高血糖方案時(shí)，dulaglutide降低了心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。之前的一項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道，dulaglutide減少了3期患者eGFR或者慢性腎臟疾病;然而，dulaglutide對2型糖尿病患者腎臟轉(zhuǎn)歸的長期影響以及更廣泛的eGFR和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。在REWIND試驗(yàn)中，探討dulaglutide對心血管疾病的影響進(jìn)行了探索性分析，評估了GLP-1受體激動(dòng)劑dulaglutide對腎臟轉(zhuǎn)歸的長期影響。
REWIND是一項(xiàng)針對24個(gè)國家371個(gè)地點(diǎn)的多中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照試驗(yàn)?；加屑韧难苁录蛐难芪ｋU(xiǎn)因素的2型糖尿病的患者，年齡至少50歲的男性和女性被隨機(jī)分配（1：1）每周皮下注射dulaglutide（1.5 mg）或安慰劑，隨訪結(jié)果至少每6個(gè)月一次。
在2011年8月18日至2013年8月14日期間，9901名參與者被登記并隨機(jī)分配接受dulaglutide（n = 4949）或安慰劑（n = 4952）治療，中位隨訪5.4年。在dulaglutide組，有848例（17·1％）參與者中發(fā)生腎臟轉(zhuǎn)歸，發(fā)病率為每100人年3.5例人，在安慰劑組有970例（19.6％）參與者發(fā)生腎臟轉(zhuǎn)歸，發(fā)病率為每100人年4.1例。最明顯的效果eGFR持續(xù)下降30％以上?？偠灾?，使用dulaglutide降低2型糖尿病患者的葡萄糖濃度同時(shí)會(huì)帶來額外的腎臟益處。
參考信息：
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31150-X/fulltext
5.Dulaglutide和2型糖尿?。≧EWIND）的心血管結(jié)局
盡管在過去20年中廣泛使用了許多經(jīng)過驗(yàn)證的心臟保護(hù)療法并且同時(shí)降低了心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，但糖尿病仍然使死亡和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加1·5-2倍。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑可減少中老年（≥50歲）2型糖尿病患者的心血管事件。
Dulaglutide是一種GLP-1受體激動(dòng)劑，在許多國家被批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病患者的高血糖癥。它包含兩個(gè)與IgG4重鏈分子共價(jià)連接的修飾的人GLP-1分子，半衰期為5天，并以每周劑量0.75 mg或1.5 mg皮下注射。證據(jù)確保它安全降低葡萄糖濃度，血壓，體重和白蛋白尿，并有其他行為表明可能的心血管益處。對于該研究，評估了GLP-1受體激動(dòng)劑dulaglutide對主要不良心血管事件的影響，當(dāng)加入現(xiàn)有的2型糖尿病患者的抗高血糖方案時(shí)，有或沒有心血管疾病和廣泛的血糖控制。
這項(xiàng)多中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照試驗(yàn)是在24個(gè)國家的371個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行。患有既往心血管事件或心血管危險(xiǎn)因素的2型糖尿病患者，年齡至少為50歲的男性和女性被隨機(jī)分配（1：1）至每周皮下注射dulaglutide（1.5 mg）或安慰劑。參與者至少每6個(gè)月進(jìn)行一次心血管疾病和其他嚴(yán)重臨床結(jié)果的隨訪。主要結(jié)果是首次出現(xiàn)非致命性心肌梗死，非致命性卒中或心血管原因死亡（包括不明原因）的復(fù)合終點(diǎn)。
2011年8月18日至2013年8月14日期間，9901名參與者【平均年齡66·2歲，隨機(jī)分配接受dulaglutide（n = 4949）或安慰劑（n = 4952）】，在中位隨訪5.4年。主要綜合結(jié)果在dulaglutide組中，有594名（12·0％）參與者發(fā)生，發(fā)病率為每100人年2.4人; 主要綜合結(jié)果在安慰劑組中，有663名（13·4％）參與者發(fā)生，發(fā)病率為每100人年2·7。各組間全因死亡率無差異（dulaglutide組為536 [10·8％]，安慰劑組為592 [12·0％]）。分配到dulaglutide的2347名（47·4％）參與者在隨訪期間報(bào)告了胃腸道不良事件，而分配給安慰劑的1687名（34·1％）參與者。
總而言之，Dulaglutide可用于治療患有既往心血管疾病或心血管危險(xiǎn)因素的2型糖尿病的中老年人的血糖控制。
參考信息：
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31149-3/fulltext
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31267-X/fulltext
6.1型糖尿病年輕成人與發(fā)病年齡相關(guān)的死亡率和心血管疾病
1型糖尿病患者的死亡率和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較高，但目前的指南并未將發(fā)病年齡視為重要的危險(xiǎn)分層因素。該研究的目的是檢查1型糖尿病診斷的年齡與死亡率和心血管風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。
該研究在瑞典國家糖尿病登記處進(jìn)行了一項(xiàng)針對1型糖尿病患者的全國性，基于登記的隊(duì)列研究，以及來自一般人群的匹配對照。該研究估計(jì)了全因死亡率，心血管死亡率，非心血管死亡率，急性心肌梗死，中風(fēng)，心血管疾?。毙孕募」Ｋ篮椭酗L(fēng)的復(fù)合），冠心病，心力衰竭和心房顫動(dòng)。根據(jù)診斷年齡，1型糖尿病患者被分為5組：0-10歲，11-15歲，16-20歲，21-25歲和26-30歲。
本研究選擇了27195名患有1型糖尿病患者及135178名對照者。在隨訪期間，959名1型糖尿病患者和1501名對照死亡（中位隨訪時(shí)間為10年）。
在0-10歲時(shí)患1型糖尿病的患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)比為4·11，心血管疾病死亡率風(fēng)險(xiǎn)比為7·38，非心血管疾病死亡率風(fēng)險(xiǎn)比為3·96，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)比為11·44，冠心病風(fēng)險(xiǎn)比為30·50，急性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)比為30·95，中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)比為6·45，心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)比為12·90，心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)比為1·17。
在26-30歲時(shí)患1型糖尿病的患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)比為2·83，心血管疾病死亡率風(fēng)險(xiǎn)比為3·64，非心血管疾病死亡率風(fēng)險(xiǎn)比為2.78，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)比為3·85，冠心病風(fēng)險(xiǎn)比為6·08，急性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)比為5·77，中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)比為3·22，心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)比為5·07，心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)比為1·18。
因此，診斷年齡組的超額風(fēng)險(xiǎn)差異最多為5倍。在10歲之前發(fā)展為1型糖尿病導(dǎo)致女性及男性分別損失17·7生命年和14·2生命年。
總而言之，1型糖尿病發(fā)病年齡是生存及心血管疾病的重要決定因素。對于早發(fā)型1型糖尿病患者，可能需要更加注重心臟保護(hù)作用。
參考信息：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30129464?dopt=Abstract
7.里程碑試驗(yàn)：實(shí)驗(yàn)性藥物延遲了1型糖尿病
1型糖尿病是一種慢性自身免疫性疾病，其導(dǎo)致產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞的破壞和對外源性胰島素的依賴性。一些干預(yù)措施延遲了1型糖尿病患者胰島素分泌的減少，但需要在1型糖尿病診斷前進(jìn)行臨床干預(yù)。
在遺傳易感人群中，1型糖尿病在發(fā)生明顯高血糖癥之前，會(huì)通過無癥狀階段進(jìn)展：這些階段的特征在于自身抗體（階段1）的出現(xiàn)，然后是血糖異常（階段2）。在第2階段，對葡萄糖負(fù)荷的代謝反應(yīng)受損，但其他代謝指標(biāo) - 例如，糖化血紅蛋白水平 - 保持正常，并且不需要胰島素治療。這些免疫和代謝特征可以識(shí)別高危人群臨床疾病的發(fā)展;明顯的高血糖，一旦發(fā)展，需要胰島素治療。
據(jù)報(bào)道，對1型糖尿病患者發(fā)病前進(jìn)行了幾項(xiàng)免疫干預(yù)，可以延緩β細(xì)胞功能的下降。一種有希望的治療類型似乎是Fc受體非結(jié)合抗CD3單克隆抗體，如作為teplizumab;涉及1型糖尿病患者的多項(xiàng)研究表明，teplizumab治療可以減少β細(xì)胞功能的喪失，甚至在診斷后長達(dá)7年。該藥物可以修飾CD8 + T淋巴細(xì)胞，這被認(rèn)為是重要的效應(yīng)細(xì)胞殺死β細(xì)胞。第1階段或第2階段的干預(yù)措施是否可能改變臨床1型糖尿病的進(jìn)展尚不清楚。因此，該研究測試了teplizumab治療是否會(huì)預(yù)防或延遲高風(fēng)險(xiǎn)人群中臨床1型糖尿病的發(fā)作。
該研究進(jìn)行了teplizumab（一種Fc受體非結(jié)合抗CD3單克隆抗體）的2期，隨機(jī)，安慰劑對照，雙盲試驗(yàn)，該試驗(yàn)涉及1型糖尿病患者的親屬，他們沒有糖尿病，但發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)很高。臨床疾病患者被隨機(jī)分配到單一的14天teplizumab或安慰劑療程中，并且以6個(gè)月的間隔使用口服葡萄糖耐量試驗(yàn)進(jìn)行隨訪以進(jìn)展為臨床1型糖尿病。
該研究共有76名參與者（其中55名[72％]≤18歲）接受了隨機(jī)分組 - 其中44名為teplizumab組，32名為安慰劑組。 teplizumab組診斷1型糖尿病的中位時(shí)間為48.4個(gè)月，安慰劑組為24.4個(gè)月；接受teplizumab治療的患者中有19例（43％）診斷出1型糖尿病，接受安慰劑治療的患者中有23例（72％）被診斷出；診斷1型糖尿?。╰eplizumab與安慰劑）的風(fēng)險(xiǎn)比為0.41； teplizumab組的年診斷率為14.9％，安慰劑組為35.9％?？偠灾?，Teplizumab在高風(fēng)險(xiǎn)參與者中延遲進(jìn)展為臨床1型糖尿病。
加州大學(xué)舊金山分校的免疫學(xué)家，研究小組的參與者Jeffrey Bluestone說，這些結(jié)果開辟了新的篇章。 “一方面，”結(jié)果“非常令人興奮”，Bluestone說。 “另一方面，現(xiàn)在真正的艱苦工作開始了?！边@將意味著考慮如何推動(dòng)這種治療，并探究最有可能幫助的人。
參考信息：
https://www.sciencemag.org/news/2019/06/milestone-trial-experimental-drug-delays-type-1-diabetes
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1902226
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