Larotrectinib（Vitrakvi，LOXO-101，拉羅替尼)是一個富有傳奇色彩的抗癌藥，已被美國FDA批準用于治療NTRK基因融合的成人和兒童局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者。
從2016年12月18日Loxo oncology 公司的TRK抑制劑拉羅替尼（LOXO-101)初次在ESMO大會亞洲一期試驗中展示對TRK融合腫瘤顯示的持久抗腫瘤活性，就震驚了腫瘤界。這一藥物的批準，是癌癥療法從“基于癌癥在體內(nèi)的起源”轉(zhuǎn)向“基于腫瘤的遺傳特征”這一演變過程中的重要里程碑。
這款“神藥”從研發(fā)到上市的光輝歷程：
2016年12月18日，在ESMO亞洲第1階段更新中顯示穿越TRK融合癌的持久抗腫瘤活性;
2017年2月21日，Loxo Oncology宣布完成拉羅替尼NDA主要療效分析;
2017年5月12日，F(xiàn)DA宣布授予拉羅替尼孤兒藥物稱號，指定用于治療NTRK融合蛋白的實體腫瘤;
2017年6月3日，Loxo Oncology突破療法拉羅替尼在ASCO提交的TRK融合成人和兒童癌癥中顯示76%客觀療效。
2017年12月12日，Loxo Oncology更新拉羅替尼兒童臨床試驗數(shù)據(jù)顯示TRK融合的持續(xù)反應(yīng);
2017年12月20日，Loxo Oncology開始向FDA提交拉羅替尼新藥申請，用于治療TRK融合腫瘤;
2018年2月21日，Loxo Oncology宣布在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表拉羅替尼臨床數(shù)據(jù)：針對17種腫瘤的最新研究，有效率高達75%！其中有一些晚期患者的病灶完全消失。
關(guān)于拉羅替尼(LOXO-101)的幾個問題
1、哪些癌癥可以使用?
在試驗中，這些患者腫瘤類型包括10種不同的軟組織肉瘤，唾液腺癌，嬰兒纖維肉瘤，甲狀腺，肺，黑素瘤，結(jié)腸，胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)，乳腺癌，骨肉瘤，膽管癌，原發(fā)性未知癌，先天性中胚層腎癌，闌尾和胰腺癌。
只要你經(jīng)過基因檢測，存在NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，理論上都是適合的。
2、如何檢測NTRK基因?
在一些罕見的癌癥中，NTRK融合經(jīng)常發(fā)生。這些包括嬰兒纖維肉瘤，分泌型乳房癌等。這些罕見癌癥通常會發(fā)現(xiàn)NTRK融合，在其他許多腫瘤也發(fā)現(xiàn)有NTRK基因融合：如急性髓性白血病，星形細胞瘤，腦低級別膠質(zhì)瘤，乳腺癌，結(jié)直腸癌，先天性中胚層腎瘤，胃腸道間質(zhì)瘤，多形性膠質(zhì)母細胞瘤，頭頸部鱗狀細胞癌，肝內(nèi)膽管細胞癌，肺癌，唾液腺來源的乳腺類似物分泌癌，黑色素瘤，肉瘤，分泌性乳腺癌，甲狀腺癌。
一般檢查融合基因需要使用二代基因檢測技術(shù)。而且一定注意是NTRK基因與其他基因融合發(fā)生的突變，而不是一個隨便的點突變。
3、關(guān)于NTRK基因
NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分別負責(zé)編碼原肌凝蛋白受體激酶(TRK)家庭蛋白TRKA TRKB和TRKC的合成。如果發(fā)生了基因融合，就導(dǎo)致所編碼蛋白的異?；罨?qū)動了腫瘤發(fā)生。
4、耐藥后怎么辦?
已經(jīng)有一些參與拉羅替尼臨床試驗的患者出現(xiàn)了耐藥，研究發(fā)現(xiàn)拉羅替尼耐藥機理和EGFR情況很像，主要是靶點本身(TRK基因)產(chǎn)生了新的突變，比如TRKA出現(xiàn)G595R突變，或者TRKC出現(xiàn)G623R突變。根據(jù)這個發(fā)現(xiàn)，第二代TRK靶向藥物LOXO-195已經(jīng)出爐，專門來對抗耐藥新突變，讓腫瘤再次快速退縮。LOXO-195 已經(jīng)被FDA批準正式開展臨床試驗，耐藥患者有了新希望。
5、副作用有哪些?
動物模型顯示，抑制TRK功能，可能會帶來明顯的神經(jīng)毒性，比如引起運動失調(diào)(共濟失調(diào))，感覺異常，行為異常等。但在拉羅替尼的臨床試驗中還沒有發(fā)現(xiàn)任何明顯的嚴重毒副作用。在開發(fā)該藥的過程中，科學(xué)家就針對性地做了大量優(yōu)化，希望保持對腫瘤療效的同時，減少對神經(jīng)的毒副作用。比如，他們讓它通過血腦屏障的能力減弱，這樣對大腦影響小一些。
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