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原名：Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes

譯名：膳食纖維選擇性地促進(jìn)了腸道細(xì)菌以緩解2型糖尿病

期刊：Science

IF：41.058

發(fā)表時(shí)間：2018.3

通信作者：趙立平; 張晨虹; 彭永德

通信作者單位：上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院; 上海交通大學(xué)微生物代謝國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室; 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科。

本研究是一個(gè)隨機(jī)分組、開(kāi)放標(biāo)簽、平行對(duì)照的2型糖尿病人(T2DM)臨床試驗(yàn)研究。我們將臨床診斷的中國(guó)漢族2型糖尿病患者(年齡35-70歲，6.5%≤HbA1c≤12.0%)隨機(jī)分為對(duì)照組(U組; n=16, 基于2013年中國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)T2DM指南的患者教育和飲食建議)或治療組[W組; n=27, 由全谷物、中藥和益生菌組成的高纖維飲食(WTP飲食)](Fig.S1)。兩組均接受阿卡波糖(100 mg，3次/天)作為標(biāo)準(zhǔn)藥物。在2周的磨合期后，分別于第0天、第28天、第56天和第84天采集患者禁食靜脈血以及3小時(shí)飲食耐受性試驗(yàn)的30, 60, 120和180分鐘血樣、糞便樣本和晨尿樣本，并填寫(xiě)膳食頻率問(wèn)卷和24小時(shí)飲食記錄。血液樣本檢測(cè)HbA1c、血清葡萄糖，總膽固醇，甘油三酯，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血清胰島素、脂多糖結(jié)合蛋白、瘦素、脂聯(lián)素、胰高血糖素樣肽-1和多肽YY(PYY)。糞便樣本檢測(cè)短鏈脂肪酸(SCFA)、硫化氫(H2S)、吲哚，并進(jìn)行微生物基因測(cè)序。

此外，本團(tuán)隊(duì)還在江蘇啟東進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)。并在W組和U組分別選擇一名受試者的第0天和第84天糞便樣本進(jìn)行無(wú)菌C57BL/6J小鼠菌群移植實(shí)驗(yàn)。還對(duì)飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠模型進(jìn)行了Bifidobacterium pseudocatenulatum接種實(shí)驗(yàn)。

與基線相比，兩組患者的主要預(yù)后指標(biāo)-HbA1c水平均顯著下降且呈時(shí)間依賴趨勢(shì)；但是，從第28天開(kāi)始，W組的下降幅度更大(Fig.1A)。在干預(yù)結(jié)束時(shí)，W組受試者的血糖控制良好(HbA1c<7%)比例也明顯高于U組(89% vs 50%)(Fig.1B)?？崭寡撬酱嬖跁r(shí)間差異：盡管干預(yù)結(jié)束時(shí)兩組之間沒(méi)有差異，但第28天時(shí)W組顯著降低(Fig.1C)；餐后血糖也有類(lèi)似的趨勢(shì)(Fig.1D)。本研究臨床數(shù)據(jù)表明，此類(lèi)碳水化合物(人體不可直接消化但可被腸道細(xì)菌發(fā)酵)的可用性增加足以引起T2DM患者的臨床相關(guān)代謝狀況改善，U組對(duì)于阿卡波糖帶來(lái)的不可消化性淀粉增加的反應(yīng)結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)。我們觀察到，當(dāng)W組添加更多種類(lèi)的碳水化合物作為額外膳食纖維時(shí)，其臨床結(jié)果改善更顯著、更快。

為了確定腸道菌群與纖維誘導(dǎo)的宿主血糖控制改善之間的因果關(guān)系，我們將來(lái)自同一參與者的干預(yù)前、后腸道菌群移植到無(wú)菌C57BL/6J小鼠體內(nèi)。接受干預(yù)后菌群移植的兩組小鼠的代謝指標(biāo)均優(yōu)于接受干預(yù)后菌群的小鼠。所有小鼠中，接受W組干預(yù)后菌群移植的小鼠空腹和餐后血糖水平最低(Fig.1E和Fig.S3)，這一結(jié)果也印證了W組患者的代謝結(jié)果比U組更好。菌群移植治療的可轉(zhuǎn)移效應(yīng)為通過(guò)膳食纖維調(diào)節(jié)腸道菌群，進(jìn)而改善T2DM患者血糖穩(wěn)態(tài)提供了證據(jù)。

接下來(lái)，我們確定了膳食纖維增加如何改變腸道菌群的整體結(jié)構(gòu)。我們共在4個(gè)時(shí)間點(diǎn)(第0、28、56和84天)收集了172份糞便樣本，進(jìn)行鳥(niǎo)槍法宏基因組測(cè)序，共獲得4,893,833條非冗余微生物基因(TableS4)。從第0天到第28天，兩組的基因豐富度(每個(gè)樣本檢測(cè)的基因數(shù)目)顯著下降而臨床指標(biāo)顯著改善，但之后沒(méi)有進(jìn)一步的變化(Fig.1F)。我們的數(shù)據(jù)挑戰(zhàn)了當(dāng)前的觀念，即菌群整體多樣性越大，健康狀況就越好。但是在第28天之后，W組的基因豐富度高于U組，這一趨勢(shì)與W組的臨床結(jié)果更好相符(Fig.1F)。利用基于canopy的算法可以將個(gè)體基因合并為共豐度基因群(CAGs)。本研究用包含>700個(gè)基因的422個(gè)CAGs來(lái)代表生態(tài)上截然不同的細(xì)菌種群的基因組(Fig.S4)。根據(jù)422個(gè)CAGs 的Bray-Curtis距離，兩組腸道菌群的總體結(jié)構(gòu)從第0天至第28天有明顯變化，但此后無(wú)進(jìn)一步變化(Fig.1G和Fig.S5)。在干預(yù)結(jié)束時(shí)(第84天)，W組和U組之間存在顯著差異，反映出高纖維干預(yù)對(duì)腸道菌群明顯的調(diào)節(jié)作用。

Fig.1高纖維飲食改變了T2DM患者的腸道菌群并改善其葡萄糖穩(wěn)態(tài)。干預(yù)期間患者的(A) HbA1c，(B)血糖控制適當(dāng)百分比，(C)空腹血糖，(D)膳食耐受試驗(yàn)(MTT)中葡萄糖曲線下面積(AUC)的變化。數(shù)據(jù)用和第0天比較的變化所占百分比(±SE)來(lái)表示。采用兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析(ANOVA)和Tukey’s兩兩檢驗(yàn)進(jìn)行組內(nèi)和組間比較。同組與第0天比較，*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001; 同時(shí)間點(diǎn)與U組比較，#P < 0.05, ##P < 0.01, ###P < 0.001。除(D)中U組n=15，其他分析中W組n=27，U組n=16例。(E)接受患者干預(yù)前、后的腸道菌群移植的小鼠2周后的口服葡萄糖耐量試驗(yàn)。移植材料來(lái)源于代表性供體，一個(gè)來(lái)自W組，一個(gè)來(lái)自U組，包括干預(yù)前(第0天)和干預(yù)后(第84天)。W-Pre組、W-Post組和U-Pre組各有5只小鼠接受菌群移植，U-Post組有4只小鼠接受菌群移植。組內(nèi)和組間比較采用單因素方差分析和Tukey’s兩兩檢驗(yàn)，*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001。(F)腸道菌群多樣性(基因豐富度)?；?/span>數(shù)量的變化采用每個(gè)樣本3100萬(wàn)條序列校正。方框顯示的是中位數(shù)和四分位間距(IQRs)，長(zhǎng)須表示的是第一和第三個(gè)四分位數(shù)的1.5倍值以內(nèi)的最小值和最大值，離群值顯示為單獨(dú)的點(diǎn)。每組內(nèi)的兩兩配對(duì)比較采用Wilcoxon配對(duì)符號(hào)秩檢驗(yàn)(雙側(cè))。同一時(shí)間點(diǎn)W組與U組比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)。**P < 0.01，***P < 0.001(Benjamini-Hochberg程序校正)。(G)腸道菌群總體結(jié)構(gòu)?；?/span>422個(gè)細(xì)菌基因組[共豐度基因群(CAGs)]的Bray-Curtis距離進(jìn)行主坐標(biāo)分析。

然后，我們對(duì)宏基因組數(shù)據(jù)集進(jìn)行了以基因?yàn)橹行牡姆治?，以探索腸道菌群改善宿主臨床結(jié)果的功能性變化(Fig.S7)。WTP飲食和阿卡波糖都增加了可發(fā)酵碳水化合物的可用性，這促使我們關(guān)注那些利用碳水化合物的基因。本研究共檢測(cè)到192,236個(gè)碳水化合物活性酶(CAZy)編碼基因，并將其分為315個(gè)CAZy基因家族。CAZy基因的豐富度與總基因的豐富度基本一致；也就是說(shuō)，與基線相比兩組都有所下降，但在第28天之后W組高于U組(Fig.S8)。根據(jù)CAZy家族數(shù)據(jù)，我們觀察到兩組干預(yù)前、后的所有樣本之間存在顯著的分離(Fig.2A和Fig.S8)。我們的數(shù)據(jù)表明，并非整體基因豐富，而是特定功能基因(如CAZys基因)的豐富分布更有助于確定腸道菌群中與健康相關(guān)的變化。

我們的中心假設(shè)是，增加膳食纖維攝入產(chǎn)生的SCFAs是觀察到的菌群對(duì)宿主葡萄糖穩(wěn)態(tài)影響的關(guān)鍵介質(zhì)之一。我們利用編碼關(guān)鍵酶的基因豐度來(lái)代表生產(chǎn)途徑的豐度——例如，fhs代表乙酸鹽合成，but代表丁酸鹽合成。W組和U組的乙酸生產(chǎn)途徑均顯著增加(Fig.2B)。丁酸合成有四條不同的途徑，其中在人類(lèi)腸道中最豐富的(but作為末端基因)只在干預(yù)后的W組才顯著增加(Fig.2C和Fig.S9)。這種編碼SCFA生產(chǎn)途徑的基因豐度的變化與測(cè)定的糞便SCFA含量基本一致(Fig.2D, 2E和Fig.S10)。在整個(gè)研究過(guò)程中，兩組的乙酸濃度基本相似：第0天到第28天濃度增加，28天之后逐漸下降到略高于基線的水平(Fig.2D)；而丁酸濃度僅在W組顯著增加(Fig.2E)。第28天，兩組的糞便pH值均顯著降低[W組6.36±0.11(28天) vs 6.82±0.07(0天)；U組6.21±0.18(28天) vs 6.79±0.09(0天)]，并且在剩余時(shí)間保持在相似水平(Fig.2F)。這種pH值的變化也表明了SCFA產(chǎn)量的增加和腸腔的酸化。我們已經(jīng)知道，乙酸鹽和丁酸鹽通過(guò)誘導(dǎo)腸道產(chǎn)生胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)和多肽YY (PYY)，進(jìn)而刺激胰島素分泌，來(lái)改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)。W組糞便乙酸和丁酸濃度增加的趨勢(shì)與W組干預(yù)結(jié)束后餐后GLP-1曲線下面積(AUC)增加(Fig.2G)和禁食PYY水平升高(Fig.S10)的趨勢(shì)相符。這一發(fā)現(xiàn)，再加上高纖維攝入增加了餐后胰島素的趨勢(shì)(Table S3)，支持了SCFA驅(qū)動(dòng)的腸道激素-胰島素分泌級(jí)聯(lián)效應(yīng)改善葡萄糖調(diào)節(jié)的觀念。

Fig. 2高纖維飲食改變了T2DM患者腸道菌群對(duì)碳水化合物的發(fā)酵。(A) 碳水化合物活性酶(CAZy)家族基因的豐度變化。對(duì)192,236個(gè)CAZy基因的豐度(log轉(zhuǎn)化)進(jìn)行主成分分析。PC1, 主成分1; PC2, 主成分2。(B和C)編碼乙酸生產(chǎn)關(guān)鍵酶(甲酸四氫葉酸連接酶)和丁酸生產(chǎn)關(guān)鍵酶(丁酰輔酶A:乙酸輔酶A轉(zhuǎn)移酶，以but為代表)的基因的豐度變化。方框、長(zhǎng)須和離群值表示如圖1F所示。采用Wilcoxon配對(duì)符號(hào)秩檢驗(yàn)(雙側(cè)檢驗(yàn))分析各組間的兩兩比較。采用Mann-Whitney檢驗(yàn)分析同一時(shí)間點(diǎn)W組與U組的差異。*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001(Benjamini-Hochberg程序校正)。(D和E)糞便中(D)乙酸和(E)丁酸濃度的變化。SCFAs采用氣相色譜法測(cè)定，其含量以mg/g干燥糞便質(zhì)量(±SE)表示。(F)糞水pH的變化(±SE)。(G)餐后耐受性試驗(yàn)中胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的AUC的變化(±SE)。(D)-(G)均采用兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析和Tukey’s兩兩檢驗(yàn)進(jìn)行組內(nèi)和組間比較。組內(nèi)與第0天比較，*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001; 同時(shí)間點(diǎn)與U組比較，#P < 0.05。W組n=27，U組n=16例。

SCFA相關(guān)功能基因?qū)Ω呃w維干預(yù)的不同反應(yīng)促使我們思考，攜帶SCFA生產(chǎn)基因的單個(gè)細(xì)菌面對(duì)可發(fā)酵碳水化合物的可用性增加是如何做出反應(yīng)的。我們從180個(gè)被>20%樣本共享的細(xì)菌CAGs中，組裝了154個(gè)流行細(xì)菌的高質(zhì)量基因組草圖(每個(gè)樣本總讀數(shù)的57%±11%被繪制出來(lái))(Table S5)，這些基因組至少滿足NIH人類(lèi)微生物組項(xiàng)目6個(gè)參考基因組標(biāo)準(zhǔn)中的5個(gè)。這些腸道流行細(xì)菌的高質(zhì)量基因組草圖使我們能夠在有功能注釋的菌株水平上分析成分變化。我們將141個(gè)基因組標(biāo)注為SCFA生產(chǎn)者，因?yàn)樗鼈冎辽俸?/span>SCFA生產(chǎn)的一個(gè)關(guān)鍵基因(Table S6)。在這些基因組中，有79個(gè)菌株對(duì)高纖維干預(yù)無(wú)應(yīng)答(研究期間無(wú)改變)，47個(gè)負(fù)向應(yīng)答(研究期間顯著減少)和15個(gè)正向應(yīng)答(即研究期間顯著增加) (Table S6和Fig.S11)。這15個(gè)正向應(yīng)答者的增多主要是在第28天達(dá)到高峰(Fig.3A)并在之后保持穩(wěn)定，這與我們?cè)谡w腸道菌群結(jié)構(gòu)中觀察到的模式一致(Fig.1F)。這15個(gè)菌株來(lái)自三個(gè)不同的門(mén)；其中一些(如Lachnospiraceae bacterium CAG0409和Clostridiales bacterium CAG0023)沒(méi)有被詳細(xì)描述過(guò)，而另一些則是眾所周知的有益菌種。在W組中，15個(gè)正向應(yīng)答者均具有乙酸鹽生產(chǎn)基因，其中5個(gè)還具有丁酸鹽生產(chǎn)能力(Fig.3B)。在U組中，15個(gè)正性反應(yīng)者中只有3個(gè)乙酸鹽生產(chǎn)者得到了促進(jìn)(Fig.3C)，這可能是阿卡波糖引起的淀粉向結(jié)腸輸送的結(jié)果。這些基因組水平的數(shù)據(jù)與兩組乙酸生產(chǎn)途徑升高和糞便乙酸水平升高的趨勢(shì)一致(Fig.2B和C)。然而，高纖維膳食對(duì)丁酸鹽生產(chǎn)途徑的促進(jìn)和丁酸鹽生產(chǎn)的誘導(dǎo)作用僅在W組中被觀察到(Fig.2C和E)。在高纖維干預(yù)治療T2DM研究中，15個(gè)對(duì)多種可發(fā)酵碳水化合物的可用性增加做出正向應(yīng)答菌株的是SCFA生產(chǎn)的主要活性生產(chǎn)者。它們很可能是纖維誘導(dǎo)的SCFAs增加以促進(jìn)宿主代謝結(jié)果改善的主要驅(qū)動(dòng)因素。

然后我們研究了這15個(gè)正向應(yīng)答者與腸道生態(tài)系統(tǒng)中其他成員之間的關(guān)系。相關(guān)分析顯示，W組中每個(gè)正性應(yīng)答者都至少與1個(gè)負(fù)向應(yīng)答者有顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系(Fig. 3B和Table S7)。同樣地，U組中正向應(yīng)答者與負(fù)向應(yīng)答者也呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(Fig. 3C和Table S7)。一些負(fù)向應(yīng)答者含有編碼色氨酸酶或亞硫酸氫還原酶的基因，這兩種酶分別參與代謝有害物質(zhì)吲哚和硫化氫的生產(chǎn)(Fig.3B和C)。吲哚和硫化氫生產(chǎn)途徑的基因豐度減少以及糞便吲哚和硫化氫含量減少也支持了這些細(xì)菌數(shù)量下降的現(xiàn)象(Fig.S13)。我們已經(jīng)知道這些代謝物對(duì)GLP-1和/或PYY合成起抑制作用，那么這些變化就有可能有助于改善宿主葡萄糖穩(wěn)態(tài)。因此，這些正向應(yīng)答者在構(gòu)建一個(gè)更健康的腸道生態(tài)系統(tǒng)中可能發(fā)揮的作用，即通過(guò)發(fā)酵碳水化合物生產(chǎn)這些可以改善腸道環(huán)境、抑制有害細(xì)菌的SCFAs。當(dāng)這些SCFA生產(chǎn)者維持在一定水平時(shí)，他們的代謝活動(dòng)就會(huì)創(chuàng)造出一種抑制致病或有害腸道細(xì)菌、維持最佳宿主健康的環(huán)境條件，如較低的腸腔pH值、較高的丁酸鹽濃度以及更強(qiáng)的“競(jìng)爭(zhēng)性排斥”效應(yīng)。

Fig.3高纖維飲食選擇性地促進(jìn)一群SCFA生產(chǎn)者成為主要的活躍生產(chǎn)者。(A)活躍生產(chǎn)者豐度的時(shí)間進(jìn)程變化。圓的大小和顏色分別表示菌株豐度的平均值和變異系數(shù)(CV)。網(wǎng)絡(luò)圖突出了(B)W組和(C)U組中正向和負(fù)向應(yīng)答者在所有時(shí)間點(diǎn)的相關(guān)性。用Bland和Altman描述的方法計(jì)算了CAGs之間的相關(guān)系數(shù)。節(jié)點(diǎn)之間的線表示節(jié)點(diǎn)之間關(guān)聯(lián)，線寬表示關(guān)聯(lián)大小。為表述清晰，只繪制了相關(guān)性>0.4的線。Fhs,四氫葉酸甲酯; But,丁酰輔酶A:乙酸輔酶A轉(zhuǎn)移酶; AtoA,乙酰乙酸輔酶A轉(zhuǎn)移酶α亞基; AtoD,乙酰乙酸輔酶A轉(zhuǎn)移酶β亞基; 4Hbt,丁酰輔酶A: 4-羥丁酸輔酶A轉(zhuǎn)移酶; Buk,丁酸激酶; PcoAt,丙酸酯輔酶A轉(zhuǎn)移酶/丙基輔酶A:琥珀酸輔酶A轉(zhuǎn)移酶。

在與宿主疾病表型的關(guān)系方面，W組有7個(gè)正向應(yīng)答者與至少有1項(xiàng)臨床參數(shù)顯著相關(guān)(Fig.4A)。W組中，Lachnospiraceae bacterium C0409與13項(xiàng)臨床參數(shù)呈負(fù)相關(guān)。然而，這種細(xì)菌對(duì)阿卡波糖無(wú)應(yīng)答，并且在U組中與任何臨床參數(shù)均不相關(guān)。在本研究中，產(chǎn)生乙酸鹽的Bifidobacterium pseudocatenulatum是促進(jìn)SCFA生產(chǎn)的最顯著的細(xì)菌之一。給高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠接種B. pseudocatenulatum strain C95能顯著降低其體重增加、體脂、空腹血糖和胰島素抵抗程度；改善餐后血糖反應(yīng)；提高盲腸乙酸鹽含量(Fig.4B和Fig.S14)。為了進(jìn)一步了解正向應(yīng)答者是如何作為一個(gè)群體影響宿主代謝健康的，我們從15個(gè)高纖維促進(jìn)的SCFA生產(chǎn)者的豐度和多樣性[Heip均勻性]衍生出了一個(gè)SCFA活躍生產(chǎn)者(ASP)指數(shù)(Fig.S16)。在整個(gè)研究過(guò)程中，W組的ASP指數(shù)更高，反映了更好的臨床結(jié)果；兩組ASP指數(shù)的時(shí)間軌跡相似(Fig.4C)，即ASP指數(shù)從基線到第28天升高并在此后趨于穩(wěn)定，盡管在干預(yù)過(guò)程中HbA1c是保持持續(xù)下降的(Fig.1A)。同時(shí)分析基線和干預(yù)終點(diǎn)數(shù)據(jù)時(shí)，ASP指數(shù)與HbA1c呈負(fù)相關(guān)(Fig.4D)。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了這一組SCFA生產(chǎn)者在2型糖尿病中的生理重要性，至少在可發(fā)酵碳水化合物補(bǔ)充方案大致相似的情況下是如此。ASP指數(shù)是在第28天上升到一個(gè)平穩(wěn)的水平，并在此后保持不變。因此，當(dāng)把基線和第28天的ASP指數(shù)與基線和第84天的HbA1c繪圖展示時(shí)，我們觀察到與第84天(作為終點(diǎn))的ASP指數(shù)相似的負(fù)相關(guān)關(guān)系，表明這群細(xì)菌在早期時(shí)間點(diǎn)(28天)的變化可以為后期(84天)的治療結(jié)果提供信息(Fig.4E)。在HbA1c生理性降低之前，正向應(yīng)答者就大量出現(xiàn)。這種時(shí)間上的差異，即當(dāng)宿主的新陳代謝隨著腸道生態(tài)系統(tǒng)打破而隨之改變后，腸道菌群的迅速反應(yīng)增殖并達(dá)到高峰，不僅暗示著纖維引起的腸道菌群變化和宿主代謝健康改善之間的因果關(guān)系，還可能在微生物指向性的膳食干預(yù)的早期提供了一個(gè)可以預(yù)示最終有效性的關(guān)鍵時(shí)間窗口。

Fig.4 T2DM患者的SCFA活躍生產(chǎn)者與代謝結(jié)果相關(guān)。(A)在熱圖中，星號(hào)表示單個(gè)SCFA活躍生產(chǎn)者的豐度與臨床結(jié)果之間的相關(guān)性。GSP, 糖化血清蛋白; FBG, 空腹血糖; HOMA-IR, (空腹血糖水平×空腹胰島素水平)/22.5; BW, 體重; WC, 腰圍; SBP, 收縮壓; DBP, 舒張壓; TC, 總膽固醇; Trig, 甘油三酯; LDL, 低密度脂蛋白; HDL, 高密度脂蛋白; WBC, 白細(xì)胞計(jì)數(shù); LBP, 脂多糖結(jié)合蛋白; TNF-α，腫瘤壞死因子-α。*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001。(B) B. pseudocatenulatum C95可減輕小鼠高脂飲食引起的葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示(每組小鼠n=19 ~ 20)。NC, 正常飲食; HFD, 高脂肪飲食; HFD+C95, 高脂肪飲食和B. pseudocatenulatum C95。數(shù)據(jù)分析采用單因素方差分析和Tukey’s兩兩檢驗(yàn)。***P < 0.001; n.s., 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(C) ASP指數(shù)的時(shí)間過(guò)程變化，其中Ai為SCFA活躍生產(chǎn)者i的豐度。(D) ASP指數(shù)(第0天和第84天)與HbA1c(第0天和第84天)的相關(guān)性。n=43。R, 相關(guān)系數(shù)。(E) ASP指數(shù)(第0天和第28天)與HbA1c(第0天和第84天)的相關(guān)性。n=43。(A)、(D)和(E)中的相關(guān)系數(shù)采用Bland和Altman描述的方法計(jì)算。

在這項(xiàng)研究中，我們確定了一組通過(guò)膳食纖維增加各種可發(fā)酵碳水化合物的可用性而選擇性促進(jìn)乙酸鹽和丁酸鹽生產(chǎn)菌株。這些正向應(yīng)答者可能是維持腸道微生物群和人體宿主之間的互利互惠關(guān)系的關(guān)鍵因素；促進(jìn)這群SCFA活躍生產(chǎn)者不僅增強(qiáng)了有益的功能，而且保持了良好的腸道環(huán)境以遠(yuǎn)離有害細(xì)菌。

盡管各種物理化學(xué)結(jié)構(gòu)的可發(fā)酵碳水化合物的可用性增加，但只有少數(shù)具有生產(chǎn)SCFAs遺傳能力的細(xì)菌能夠利用這種新資源并成為主要的正向應(yīng)答者。這樣一群“以類(lèi)似的方式開(kāi)發(fā)同類(lèi)環(huán)境資源”的物種可能被認(rèn)為是生態(tài)學(xué)中的“同盟”。同盟成員不必在分類(lèi)上相似，但在適應(yīng)不斷變化的環(huán)境時(shí)會(huì)同時(shí)出現(xiàn)。在我們的例子中，15個(gè)正向應(yīng)答者來(lái)自三個(gè)不同的門(mén)，但他們作為一個(gè)同盟，通過(guò)類(lèi)似的方式響應(yīng)可發(fā)酵碳水化合物可用性的增加，以增加腸道生態(tài)系統(tǒng)中原本不足的SCFA產(chǎn)量。當(dāng)把他們看作一個(gè)功能性群體時(shí)，這組SCFA生產(chǎn)者同盟的豐性和均勻性與宿主的臨床結(jié)果相關(guān)。與傳統(tǒng)的分類(lèi)分析相比，這種基于功能同盟的分析提供了一種更生態(tài)學(xué)相關(guān)的方法來(lái)降低微生物組數(shù)據(jù)集的維度，并有助于識(shí)別在人體健康和疾病中發(fā)揮重要功能的腸道菌群成員。

我們的研究表明，像T2DB這樣的慢性疾病可能是腸道生態(tài)系統(tǒng)中有益功能(如碳水化合物發(fā)酵生成SCFA)缺失或不足的結(jié)果。從生態(tài)學(xué)的角度來(lái)看，碳水化合物發(fā)酵生成SCFAs是維持人體健康所必需的，可以認(rèn)為是腸道菌群向人體宿主提供的一種“生態(tài)服務(wù)”。通過(guò)重建功能活躍的生態(tài)群體作為生態(tài)服務(wù)提供者(ESPs)來(lái)恢復(fù)或增強(qiáng)已經(jīng)缺失或不足的功能，是實(shí)現(xiàn)有助于減輕疾病表型的更健康菌群的關(guān)鍵。通過(guò)個(gè)性化的營(yíng)養(yǎng)添加有針對(duì)性地促進(jìn)SCFA活躍生產(chǎn)者作為ESPs，可能為通過(guò)控制腸道菌群來(lái)管理T2DM和其他潛在的生態(tài)失調(diào)相關(guān)疾病提供一種新的生態(tài)學(xué)方法。

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