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MET是一種原癌基因，也是多種癌癥的驅(qū)動基因之一，一般不與EGFR、KRAS、ALK等肺癌其他突變共存。MET基因的突變類型有3種，分別是MET第14外顯子跳躍突變（1%-3%）、MET原發(fā)擴(kuò)增（1-5%）以及罕見的MET融合突變（＜1%）。

1）MET第14外顯子跳躍突變，是指MET基因表達(dá)過程中，表達(dá)的蛋白質(zhì)中缺少14外顯子的氨基酸序列。當(dāng)發(fā)生MET 第14外顯子跳躍突變時，引起MET蛋白質(zhì)降解降低，使MET處于持續(xù)激活狀態(tài)，必須針對突變治療才能改善生存。MET第14跳躍突變發(fā)生在肺腺癌中發(fā)生率為3%，國內(nèi)肺腺癌發(fā)生率為0.9%，在肺肉瘤樣癌中的發(fā)生率可高達(dá)22%。另外，MET第14外顯子跳躍突變一般不與EGFR、KRAS、ALK等肺癌其他敏感突變共存，提示MET第14外顯子跳躍突變是MET是一種原癌基因，也是多種癌癥的驅(qū)動基因之一。

2）MET擴(kuò)增，分為原發(fā)性擴(kuò)增和繼發(fā)性擴(kuò)增a、MET原發(fā)擴(kuò)增在肺腺癌中發(fā)生率約為1%-5%。MET擴(kuò)增低水平時攜帶其他驅(qū)動基因異常比例約為50%，但高水平擴(kuò)增時未發(fā)現(xiàn)伴有其他驅(qū)動基因異常。同時MET擴(kuò)增低水平對靶向藥的有效率0，met擴(kuò)增高水平時對靶向藥的有效率在67%。

b、繼發(fā)性MET擴(kuò)增是EGFR突變患者經(jīng)過長時間EGFR-TKI抑制劑治療之后所出現(xiàn)的一種耐藥形式。在第一、二、三代EGFR-TKI應(yīng)用平均九個月之后，20%的患者會出現(xiàn)c-MET擴(kuò)增。因?yàn)?/span>MET基因擴(kuò)增導(dǎo)致的MET基因拷貝數(shù)增加則會引起EGFR-TKI的耐藥。所以，MET擴(kuò)增是導(dǎo)致NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）患者EGFR-TKI耐藥的重要因素！

3）MET基因也有與其他基因發(fā)生融合，有文獻(xiàn)顯示：在肺癌中，KIF5B基因的1-24外顯子和MET基因的15-21外顯子發(fā)生融合，并且對MET抑制劑有效果。

克唑替尼

在I期PROFILE 1001試驗(yàn)中用克唑替尼治療MET外顯子14-突變NSCLC 患者中，客觀緩解率（ORR）為32％，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為7.3個月，反應(yīng)持續(xù)時間為9.1個月。

Capmatinib（INC280）

GEOMETRY mono-1的臨床研究

94例攜帶MET外顯子14跳躍突變的晚期NSCLC成人患者中開展，數(shù)據(jù)顯示，在既往未接受治療（初治）患者和既往已接受治療（經(jīng)治）患者中，雙盲獨(dú)立審查委員會（BIRC）評估的capmatinib治療的總緩解率（ORR）分別為72.0%和39.1%。

II期GEOMETRY mono-1試驗(yàn)中，客觀緩解率ORR為39.1％。值得注意的是以前未治療過的患者客觀緩解率ORR高達(dá)72％，這些患者提示有效。

卡博替尼

 　MET14突變是肺癌明確的致病驅(qū)動基因之一，針對此推薦使用藥物是克唑替尼，也被稱為I型MET抑制劑。但卡博替尼也可以覆蓋MET靶點(diǎn)，且研究表明，I型MET抑制劑在治療此類型患者時也可以發(fā)生二次繼發(fā)突變而產(chǎn)生耐藥如MET D1228及Y1230突變。針對繼發(fā)突變II型MET抑制劑卡博替尼就可以很好的抑制。

目前正在進(jìn)行的臨床研究

（可入組）

試驗(yàn)標(biāo)題

沃利替尼對MET 外顯子14突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肺癌的臨床研究

適應(yīng)癥

MET 外顯子14突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肺癌患者

藥物介紹

沃利替尼是一種小分子新型靶向治療藥物，是c-Met受體酪氨酸激酶的高選擇性抑制劑，在一系列臨床前疾病模型中已證明其可有效地抑制腫瘤生長，尤其是對于c-Met基因擴(kuò)增或c-Met 蛋白過度表達(dá)等c-Met 信號傳導(dǎo)異常的腫瘤具有明顯的抑制作用。

試驗(yàn)信息

試驗(yàn)分類：安全性和有效性

試驗(yàn)分期：II期

設(shè)計類型：單臂試驗(yàn)

隨機(jī)化：非隨機(jī)化

盲法：開放

試驗(yàn)范圍：國內(nèi)試驗(yàn)

主要入選標(biāo)準(zhǔn)

1.18歲及以上，ECOG 0-1
2.晚期肺肉瘤樣癌或其他非小細(xì)胞肺，基因檢測有MET外顯子14突變且沒有EGFR、ALK、ROS1突變，不能耐受含鉑類藥物治療或含鉑類藥物治療失敗的患者
3.有可測量病灶（病灶＞1cm或淋巴結(jié)短徑＞1.5cm）

需提供資料：病理檢查報告，基因檢測報告，CT報告單，出院記錄，查血單子等

主要排除標(biāo)準(zhǔn) 

研究治療開始前 3周內(nèi)進(jìn)行過抗腫瘤治療，包括化療，激素治療，生物治療或免疫治療，或者研究治療開始前 2周內(nèi)接受過小分子酪氨酸激酶抑制劑（例如EGFR-TKI）治療；

研究治療開始前 4周內(nèi)接受廣泛放射治療（包括放射性核素治療如鍶-89）或研究治療開始前 1周內(nèi)接受過姑息性局部放療或上述放療不良反應(yīng)未恢復(fù)；

研究治療開始前 4周內(nèi)接受過大手術(shù)或研究治療開始前1周內(nèi)接受過小手術(shù)（靜脈置管術(shù)除外）；

曾經(jīng)接受過或正在接受任何針對 c-Met的治療（例如：克唑替尼，Onartuzumab等）；