迄今為止，針對(duì)炎癥性腸病腸道微生物群的研究大多集中在細(xì)菌上。但腸道中存在的真菌和病毒群落，也可能在炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，或者是通過(guò)影響腸道微生物群的細(xì)菌，直接或間接地影響宿主健康。

這一章節(jié)，我們分成兩部分來(lái)展開(kāi)一下。

雖然目前有關(guān)真菌與炎癥性腸病的研究相對(duì)較少，但炎癥性腸病患者中抗釀酒酵母抗體（anti-S. cerevisiae antibody,ASCA）水平升高，提示真菌在疾病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，炎癥性腸病發(fā)病伴隨著真菌由擔(dān)子菌門(mén)（Basidiomycota）向子囊菌門(mén)（Ascomycota）增加，釀酒酵母（S. cerevisiae）豐度降低，同時(shí)白色念珠菌（Candida albicans）豐度增加。

另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)，炎癥性腸病的嚴(yán)重程度與真菌的代表菌種呈正相關(guān)，并提出了一個(gè)假設(shè)，即克羅恩病特有的腸道環(huán)境可能更有利于真菌而不利于細(xì)菌，這也為抗生素治療真菌擴(kuò)散打下了有力的基礎(chǔ)。

而最近的研究則展示了腸道真菌和免疫細(xì)胞之間的相互作用。例如，CX3CR1 + 單核吞噬細(xì)胞是啟動(dòng)腸道真菌免疫反應(yīng)的必要條件，而編碼CX3CR1的基因突變與克羅恩病患者的抗真菌反應(yīng)受損有關(guān)。此外，人類皮膚常見(jiàn)真菌馬拉色菌屬（Malassezia restricta）也被發(fā)現(xiàn)在克羅恩病患者的結(jié)腸粘膜中富集，它可能會(huì)使攜帶有CARD9基因人群的腸道疾病惡化，最終患上炎癥性腸病。

已知腸病毒可引起遺傳易感小鼠發(fā)病。Atg16L1是目前已知的克羅恩病易感基因，而諾如病毒可以與之相互作用，導(dǎo)致原本不會(huì)被病毒感染的Paneth細(xì)胞，在顆粒包裝和基因表達(dá)中出現(xiàn)異常。在這種“病毒+敏感基因”的共同作用下，小鼠會(huì)表現(xiàn)出一種前所未有的克羅恩病病癥。

值得一提的是，由于這種調(diào)節(jié)通路依賴于腫瘤壞死因子和干擾素-γ。這也意味著，炎癥性腸病的表型受到環(huán)境因素、共生細(xì)菌和病毒，以及易感基因的共同和相互作用；而使用廣譜抗生素，可以預(yù)防共生微生物導(dǎo)致的疾病。

之后的研究也發(fā)現(xiàn)，諾如病毒以腸上皮內(nèi)的簇狀細(xì)胞為靶點(diǎn)，在使用廣譜抗生素治療后，結(jié)腸中的簇狀細(xì)胞特異性基因的表達(dá)降低。小鼠在接受抗生素治療后，IL-4和IL-25刺激誘導(dǎo)回腸簇狀細(xì)胞增生，但在結(jié)腸中卻沒(méi)有，表明腸道細(xì)菌和2型細(xì)胞因子都以組織特異性的方式對(duì)簇狀細(xì)胞進(jìn)行了調(diào)節(jié)。

最近幾項(xiàng)研究則利用病毒樣顆粒富集，研究了腸道病毒在人類炎癥性腸病中的作用。在克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎患者中，能觀察到有尾噬菌體目噬菌體顯著擴(kuò)張；并且，這種擴(kuò)張還表現(xiàn)出了隊(duì)列特異性。 

目前，對(duì)炎癥性腸病的菌群組成差異的觀察中，個(gè)體間差異約占50% 。臨床數(shù)據(jù)顯示，對(duì)傳統(tǒng)的治療策略有反應(yīng)的炎癥性腸病患者還不足五成。加之，炎癥性腸病固有的周期性發(fā)作的特征，有緩解期存在。

這也意味著，針對(duì)炎癥性腸病患者體內(nèi)的腸道微生物群組成及功能特征改變，提供更加個(gè)性化、更加精準(zhǔn)的治療方案，以及隨時(shí)間推移，對(duì)微生物特征變化進(jìn)行動(dòng)態(tài)縱向追蹤，對(duì)于炎癥性腸病的治療和管理，意義重大。

舉個(gè)例子。

在人類微生物組項(xiàng)目（HMP2）第二階段中，研究人員對(duì)132名炎癥性腸病患者和健康人進(jìn)行了為期一年的跟蹤調(diào)查，收集了1785份糞便樣本、651份腸道活檢樣本、529份季度血液樣本，并進(jìn)行了詳細(xì)的健康問(wèn)卷調(diào)查。

結(jié)果顯示，和健康人群相比，炎癥性腸病患者的微生物組、免疫反應(yīng)和代謝物池(如?；鈮A、膽汁酸和短鏈脂肪酸)會(huì)更不穩(wěn)定，甚至可能在幾周中就發(fā)生“翻天覆地”的改變。

換句話說(shuō)，即使是同一個(gè)炎癥性腸病患者，隨著病程變化，ta的腸道菌群也是在時(shí)刻變化的。而這，對(duì)于健康人群來(lái)說(shuō)，幾乎是不可能的。

如果能夠隨著時(shí)間變化，對(duì)炎癥性腸病患者的腸道菌群進(jìn)行動(dòng)態(tài)縱向追蹤，或是利用“宿主-微生物-代謝物”之間的關(guān)聯(lián)，那么或許就能夠發(fā)掘更多潛在的治療途徑，對(duì)病程進(jìn)行更全面的管理，對(duì)治療方案進(jìn)行更好的評(píng)估，對(duì)治療效果做出更精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)，對(duì)預(yù)后做出最適宜的調(diào)整。

1）篩選治療方案，預(yù)測(cè)治療效果

目前臨床中針對(duì)炎癥性腸病的治療方式有多種，但大多緩解率不到50%。因此，了解病人的微生物組成能預(yù)測(cè)他們對(duì)特定炎癥性腸病治療的反應(yīng)。例如，結(jié)合腸道微生物群和其他臨床因素，就能夠預(yù)測(cè)病人對(duì)抗整合素治療、抗腫瘤壞死因子治療或單抗治療（ustekinumab）的反應(yīng)。

另一項(xiàng)研究中，研究人員首次接受兒科治療的患者進(jìn)行了調(diào)查，他們目前還沒(méi)有形成標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，但基于六個(gè)菌屬的微生物檢測(cè)已經(jīng)能夠較為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)患者的治療反應(yīng)，準(zhǔn)確度為76.5%。這六個(gè)菌屬分別為：Faecalibacterium、范永氏球菌（Veillonella）、梭桿菌屬（Fusobacterium）、Coprococcus、Akkermansia 和Adlercreutzia。

雖然這些研究結(jié)果還有待更多地類似研究來(lái)多次驗(yàn)證，但不可否認(rèn)的是，腸道微生物組在為炎癥性腸病患者選擇最佳治療方案時(shí)，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和潛力。

圖5：基于微生物的炎癥性腸病治療。其主要目的在于恢復(fù)腸道微生物平衡，包括增加微生物的多樣性和減少炎癥，尤其是要減少厭氧細(xì)菌和兼性厭氧菌

當(dāng)前，基于微生物組治療炎癥性腸病的治療主要是通過(guò)抑制免疫系統(tǒng)和改變飲食；其中，改變飲食最為常見(jiàn)，即通過(guò)調(diào)整營(yíng)養(yǎng)有效性，進(jìn)而來(lái)改變微生物的組成。但這種方案還需要更多有效證據(jù)支撐。

迄今為止，最有力的臨床證據(jù)是用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療克羅恩病。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者無(wú)效，但在兒童克羅恩病患者中，其療效與糖皮質(zhì)激素相當(dāng)；而成人患者則由于并發(fā)癥的原因，療效相對(duì)較差。

總的來(lái)說(shuō)，飲食對(duì)腸道微生物群落有很強(qiáng)的影響，且這種影響是相當(dāng)快速的，也不受炎癥和抗生素的影響。已經(jīng)有研究證實(shí)，飲食模式與炎癥性腸病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

在一項(xiàng)前瞻性研究中，研究人員對(duì)170776名女性攝入膳食纖維的情況進(jìn)行了長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。結(jié)果顯示，相較于攝入最少的組（12.7g/天）來(lái)說(shuō)，膳食纖維攝入最多的組（24.3g/天），患克羅恩病的風(fēng)險(xiǎn)降低了約40%。

這種保護(hù)作用主要源于，腸道微生物可以將纖維代謝成短鏈脂肪酸，而短鏈脂肪酸可以激活G蛋白偶聯(lián)受體，活化調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs），從而增強(qiáng)腸道黏膜的免疫耐受。此外，腸道微生物群與食物中肽原和纖維濃度間的相互影響，還可以改變腸道通透性和腸道炎癥的嚴(yán)重程度。

但同時(shí)，在評(píng)估飲食對(duì)疾病的影響時(shí)仍然面臨許多挑戰(zhàn)，例如飲食攝入信息的準(zhǔn)確性、所食用食物之間的復(fù)雜相互作用、以及個(gè)體間食物代謝的差異。未來(lái)，或許可以通過(guò)工程手段對(duì)飲食進(jìn)行改造，來(lái)限制有害成分、補(bǔ)充有益營(yíng)養(yǎng)，或者是和其他療法相結(jié)合，來(lái)輔助疾病的預(yù)防和治療。

糞便微生物群移植（FMT），又稱糞菌移植，是指將來(lái)自健康捐贈(zèng)者的糞便轉(zhuǎn)移到患者的腸道中。在知幾未來(lái)研究院糞菌移植的專題文章已經(jīng)有過(guò)詳細(xì)介紹，這里就不過(guò)多展開(kāi)了。

這種治療方案在治療艱難梭狀芽胞桿菌感染成效顯著，因此目前也有了將其用于炎癥性腸病治療中的嘗試。不過(guò)，這些糞菌移植研究大多樣本量較小，采用的方法也各有千秋，很難進(jìn)行比較。

從臨床效果來(lái)說(shuō)，在四個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，28%的潰瘍性結(jié)腸炎患者獲得了臨床緩解。潰瘍性結(jié)腸炎患者對(duì)糞菌移植的不同反應(yīng)率可能源于疾病的異質(zhì)性。

目前，將糞菌移植用于潰瘍性結(jié)腸炎的治療，已經(jīng)形成了一個(gè)初步共識(shí)：

1. 在糞菌移植治療前需要使用抗生素；

2. 炎癥是可控的，控制炎癥可能帶來(lái)更高效地治療結(jié)果；

3. 經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)的雞尾酒療法可以用于替代缺失的器官，促進(jìn)有益的器官功能。

目前，在通過(guò)微生物群來(lái)改變宿主的免疫功能，提供治療線索方面，整體上是缺乏證據(jù)支持的；不過(guò)，最有效的益生菌菌株已經(jīng)被成功找出，在益生元療法后，可通過(guò)微生物衍生的代謝物或酶來(lái)調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

舉個(gè)例子。

在小鼠模型中，包括免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮或宿主代謝的副產(chǎn)品尿素在內(nèi)的宿主源氮，可以被變形桿菌利用，促進(jìn)變形桿菌生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致結(jié)腸炎加重。這意味著，變形桿菌的氮清除途徑可以作為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。這一結(jié)論在另一項(xiàng)小鼠研究中得到了證實(shí)，采用鎢酸鹽治療就可以抑制變形桿菌的復(fù)制，改善結(jié)腸炎。

總的來(lái)說(shuō)，這種類型的治療仍處于早期發(fā)展階段。隨著我們對(duì)特定微生物與免疫系統(tǒng)相互作用機(jī)制的進(jìn)一步深入了解，未來(lái)或許能開(kāi)發(fā)出更多定向微生物療法。