周大旺課題組受邀綜述Hippo信號(hào)通路下游效應(yīng)轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP/TAZ在肝癌發(fā)生中的最新進(jìn)展
2019年8月3日，細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)協(xié)同創(chuàng)新中心、廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的周大旺教授課題組受邀在細(xì)胞生物學(xué)重要綜述刊物《Current Opinion in Cell Biology》上發(fā)表題為“Role of the transcriptional coactivators YAP/TAZ in liver cancer”的綜述性文章，詳細(xì)概述了Hippo信號(hào)通路下游效應(yīng)轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP/TAZ在肝癌發(fā)生發(fā)展中的最新研究進(jìn)展，深入探討了YAP/TAZ過(guò)度激活導(dǎo)致肝癌的致病機(jī)理，并且提出了未來(lái)針對(duì)YAP/TAZ深入研究的方向以及在肝癌靶向治療應(yīng)用中的展望。 肝癌，主要有肝細(xì)胞癌（HCC）和肝內(nèi)膽管癌（ICC）兩種類型，是常見(jiàn)且致死率高的惡性腫瘤。目前肝癌發(fā)生的病理機(jī)制尚未闡明，還缺乏有效的藥物用于肝癌的預(yù)防和治療。因此，闡明肝癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，研發(fā)預(yù)防和治療肝癌特異性高效的藥物成為肝病研究的重點(diǎn)。 Hippo信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是一條進(jìn)化上非常保守的通路，可通過(guò)調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡及干細(xì)胞自我更新來(lái)控制器官組織再生與尺寸大小。該通路失調(diào)導(dǎo)致器官持續(xù)性增生及腫瘤炎癥等重大疾病發(fā)生發(fā)展，因此該通路調(diào)控機(jī)理研究是再生醫(yī)學(xué)與腫瘤炎癥疾病領(lǐng)域的前沿?zé)狳c(diǎn)。YAP/TAZ轉(zhuǎn)錄共激活因子是Hippo信號(hào)通路關(guān)鍵效應(yīng)分子，其活性主要通過(guò)Mst1/2-Lats1/2激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)磷酸化調(diào)控。磷酸化的YAP/TAZ滯留在胞質(zhì)而無(wú)法行使轉(zhuǎn)錄激活功能，相反，非磷酸化修飾的YAP/TAZ能夠進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)控一系列促增值、抗凋亡及細(xì)胞干性相關(guān)基因的表達(dá)(圖一)。同時(shí)，YAP/TAZ是一個(gè)重要的致癌蛋白，YAP/TAZ過(guò)高表達(dá)或細(xì)胞核定位在多種腫瘤（如肝癌、腸癌、肺癌等）中廣泛存在。 圖1. Hippo信號(hào)通路調(diào)控網(wǎng)絡(luò) 雖然YAP在肝癌中活化很常見(jiàn)，但是Hippo信號(hào)通路主要核心組分在肝癌中的突變頻率卻不高，因此導(dǎo)致YAP活化的分子機(jī)制成為Hippo信號(hào)通路領(lǐng)域的研究焦點(diǎn)。YAP/TAZ的調(diào)控非常復(fù)雜，其中乙?；?、甲基化、糖基化等先后被發(fā)現(xiàn)能夠修飾YAP并調(diào)節(jié)其活性，并且在肝癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。除了YAP的蛋白翻譯后修飾，多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子（包括HBx、CREB、C-Jun、GABP等）被報(bào)道可以促進(jìn)YAP的轉(zhuǎn)錄表達(dá)（圖二）。此外，Hippo信號(hào)通路還可以與Notch、Wnt/b-catenin、PI3K-AKT、ER-stress、膽汁酸等信號(hào)通路協(xié)同調(diào)控YAP的表達(dá)及活性。 圖2. Hippo信號(hào)通路效應(yīng)分子YAP蛋白修飾與表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò) YAP/TAZ在肝癌中高度活化，除了可以促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡及促進(jìn)細(xì)胞去分化的經(jīng)典作用外，YAP/TAZ在基因組穩(wěn)定性、代謝重編程、腫瘤免疫中的功能成為近期研究的熱點(diǎn)。基因組不穩(wěn)定性是導(dǎo)致腫瘤的重要原因，其中YAP激活可以促進(jìn)多倍體細(xì)胞產(chǎn)生及基因組不穩(wěn)定性進(jìn)而誘導(dǎo)肝癌的發(fā)生發(fā)展。細(xì)胞代謝改變，是腫瘤細(xì)胞的十大特征之一，最近的研究發(fā)現(xiàn)YAP可以促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收、糖酵解、谷氨酰胺分解代謝，從而滿足肝癌細(xì)胞快速生長(zhǎng)和增殖對(duì)于ATP、大分子合成原材料及NADH/NADPH等還原當(dāng)量的需求。眾所周知，慢性炎癥誘發(fā)的相關(guān)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)及炎癥因子的分泌在肝臟腫瘤起始和肝癌發(fā)生中起著重要的作用。YAP/TAZ活化可以促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞大量募集到肝臟，并且分泌炎性因子（MCP1、CXCL、CSF1等）誘導(dǎo)肝臟纖維化及肝癌的發(fā)生。（圖三）
圖3. Hippo信號(hào)通路效應(yīng)分子YAP/TAZ生物學(xué)功能 最后，作者討論了上述發(fā)現(xiàn)對(duì)針對(duì)YAP/TAZ的癌癥療法研發(fā)策略上的啟示，并提出了一些該領(lǐng)域亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后張世浩為第一作者，通訊作者為周大旺教授。 【周大旺教授團(tuán)隊(duì)簡(jiǎn)介】 周大旺課題組長(zhǎng)期從事Hippo信號(hào)通路調(diào)控機(jī)制及其在細(xì)胞增殖、分化和組織的穩(wěn)態(tài)維持中的生物學(xué)功能的研究。 近年以通訊作者在Cancer Cell、Developmental Cell、Nature Immunol、Science Transl Med、J Exp Med、Nature Commun、Cell Reports、Advanced Material等期刊上發(fā)表論文多篇，其中Nature、Science及Cell子刊8篇（3篇入選封面），工作被多個(gè)Nature Reviews刊物專題評(píng)述。 2014和2018年周大旺教授分別擔(dān)任了“Hippo信號(hào)通路在器官發(fā)育與疾病發(fā)生中的調(diào)節(jié)作用”國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議大會(huì)共同主席。 與鄧賢明教授課題組合作篩選出靶向Hippo激酶Mst1/2的首個(gè)抑制劑，該抑制劑能有效促進(jìn)肝臟、腸道等組織的損傷修復(fù)。 團(tuán)隊(duì)成員陳蘭芬教授最近獲邀擔(dān)任Frontier in Immunology雜志客座主編，負(fù)責(zé)Hippo Signaling in the Immune System研究專題的編輯工作（https://www.frontiersin.org/research-topics/10344/hippo-signaling-in-the-immune-system）。 綜述性文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0955067419300420?via%3Dihub
Cell：細(xì)胞治療領(lǐng)域觀察者
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