本文原載于《國際呼吸雜志》2019年第3期
本文作者：顧問 韓鋒鋒 王妍敏 管雯斌 郭雪君
患者男，60歲。因'咳嗽、氣短3周，加重2 d'于2017年11月17日入住我院呼吸內(nèi)科。患者于入院前3周左右勞累后開始出現(xiàn)咳嗽，為干咳，伴有氣短，無明顯咳痰，無鼻塞、流涕等上呼吸道感染癥狀，無發(fā)熱?；颊呶从柚匾暎瑑H自行服用止咳糖漿治療，癥狀未緩解。入院前2天，患者自覺癥狀加重，于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院呼吸科門診就診，查胸部CT平掃(2017年11月15日)提示：前縱隔占位，右側(cè)胸腔積液，伴右肺下葉不張(圖1)。為進(jìn)一步診治，收治入院。否認(rèn)藥物食物過敏史、手術(shù)外傷史、傳染病史。否認(rèn)既往其他系統(tǒng)病史。有吸煙史40余年，每日10支。無特殊職業(yè)史。入院查體：血壓120/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。意識清楚，呼吸稍促。全身皮膚未見黃染，無瘀點、瘀斑。淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。左肺呼吸音稍粗，右下肺呼吸音減弱，兩肺未聞及干濕啰音和胸膜摩擦音。心率126次/min，律齊。腹平軟，無壓痛、反跳痛及肌衛(wèi)，肝脾肋下未觸及。雙下肢無水腫。生理反射存在，病理反射未引出。
圖1 入院前胸部CT平掃提示前縱隔占位，右側(cè)胸腔積液 A：縱隔窗；B：肺窗
入院時血常規(guī)：白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白正常，降鈣素原、細(xì)菌內(nèi)毒素、G試驗正常，ESR 77 mm/1 h(正常參考值0～15 mm/1 h)。肝腎功能、肌酸激酶、氨基末端腦鈉肽前體、肌鈣蛋白I正常。甲狀腺功能正常，免疫相關(guān)指標(biāo)ANA14項、ANCA、dsDNA等正常。腫瘤指標(biāo)：甲胎蛋白、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、CA199、CA153、CA242、CA724、鱗癌抗原、CA211正常，CA125 177.30 U/ml(正常參考值0～35 U/ml)，神經(jīng)元特異性烯醇化酶20.08 μg/L(正常參考值0～16.3 μg/L)。D-二聚體1.15 mg/L(正常參考值0～0.5 mg/L)。3次痰找抗酸桿菌陰性，血T-SPOT陽性。予以胸水B超定位后，行胸腔置管抽液，連續(xù)引流3次，每日引流出400～500 ml左右深黃色微混胸水。綜合3次胸水細(xì)胞學(xué)檢查，結(jié)果提示胸水為滲出液，細(xì)胞分類以單個核細(xì)胞為主，胸水腺苷脫氨酶升高，腫瘤標(biāo)記物CA125升高，胸水抗酸桿菌染色陰性(表1)。胸水病理：'胸水'涂片示大量淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞，少量間皮細(xì)胞，未見明顯腫瘤細(xì)胞。免疫組織化學(xué)：CK5(－)，p63(－)，TTF1(－)，SYN(－)，Ki-67(散在＋)，LCA(＋)，Calretinin(－)，WT-1(－)，CK5/6(個別＋)，MC(－)，p53(－)，NapsinA(－)，CEA(－)，CD163(＋)，CK(散在＋)。
表1 3次胸水細(xì)胞學(xué)檢查的結(jié)果
入院后查甲狀腺及頸部淋巴結(jié)B超未見異常。肺通氣灌注顯像提示：右肺下葉前基底段、后基底段及左肺上葉尖后段多發(fā)通氣與血流灌注下降灶(匹配)；余雙肺通氣及血流灌注未見異常，無肺栓塞依據(jù)。經(jīng)過胸腔抽液后，復(fù)查肺動脈血管CT造影(2017年11月24日)提示肺血管未見明顯異常，前縱隔占位(增強(qiáng)后CT值增加28 HU左右)；兩肺下葉炎癥、右側(cè)胸腔積液，較前片(2017年11月15日)好轉(zhuǎn)；兩肺多發(fā)纖維灶，右肺上葉微小結(jié)節(jié)(圖2)。
圖2 肺動脈血管CT造影 A、B：前縱隔占位(箭頭示)，增強(qiáng)后CT值增加28 HU左右；C、D：右側(cè)包裹性胸腔積液(箭頭示)
縱隔第7組淋巴結(jié)超聲支氣管鏡引導(dǎo)下經(jīng)支氣管針吸活檢病理(圖3)示血凝塊及少量淋巴組織，未找到腫瘤細(xì)胞。免疫組織化學(xué)：CD117(－)，CD1a(－)，CD20(部分＋)，CD3(部分＋)，CD5(－)，CD57(N)(－)，CK19(部分＋)，CK20(－)，CK5(散在＋)，CK5/6(個別＋)，CK7(部分＋)，EMA(－)，Ki-67(個別＋)，p63(個別＋)，TDT(－)，CD4(－)，CD8(個別＋)，CD99(個別＋)，DES(－)，LCA(部分＋)。
圖3縱隔第7組淋巴結(jié)超聲支氣管鏡引導(dǎo)下經(jīng)支氣管針吸活檢病理示血凝塊及少量淋巴組織 HE ×100
進(jìn)一步行PET/CT檢查，提示：(1)前上縱隔軟組織塊影伴代謝異常增高，考慮胸腺惡性腫瘤可能，鄰近主動脈受累待排；膈區(qū)、心膈角、縱隔及右肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；右側(cè)胸膜多發(fā)轉(zhuǎn)移；右肺內(nèi)多發(fā)小結(jié)節(jié)影，代謝不高，轉(zhuǎn)移待排。(2)右側(cè)胸腔包裹性積液引流中；右下肺少許炎癥。(3)肝多發(fā)囊腫；左腎多發(fā)高或低密度囊腫。(4)雙腎上腺代謝稍高，考慮增生性改變，建議隨訪。(5)前列腺增生，睪丸鞘膜積液。(6)多發(fā)椎體異常及含氣腔，考慮良性可能大，建議必要時行核磁共振檢查(圖4)。
圖4 PET/CT結(jié)果 A：前縱隔、縱隔淋巴結(jié)異常代謝增高；B：胸膜、心包異常代謝增高；C：心膈角異常代謝增高；D：右側(cè)胸膜異常代謝增高，右肺結(jié)節(jié)
患者入院后完善相關(guān)檢查，結(jié)合T-SPOT陽性和胸水細(xì)胞學(xué)檢查，考慮結(jié)核性胸腔積液不能除外。但因前縱隔占位，惡性腫瘤(尤其是胸腺惡性腫瘤)高度懷疑，故請心胸外科會診后，建議行胸腔鏡活檢。
患者于2017年11月28日入住胸外科治療，全身麻醉下行胸腔鏡前縱隔占位活檢＋胸膜活檢＋胸膜粘連烙斷術(shù)。胸腔鏡探查見：胸腔較多粘連，前縱隔占位，胸壁見多發(fā)結(jié)節(jié)。分離胸膜粘連后，分別取前縱隔占位及胸膜結(jié)節(jié)1枚。術(shù)中冰凍病理報告：'縱隔''胸壁'肉芽腫性炎伴壞死及纖維化，并見淋巴結(jié)2枚呈肉芽腫性炎伴壞死(圖5)。術(shù)后患者無胸悶、氣促不適。
圖5術(shù)中冰凍病理示'縱隔''胸壁'肉芽腫性炎伴壞死及纖維化 HE ×100
術(shù)后1周，石蠟切片病理報告提示：'縱隔'肉芽腫性炎伴壞死及纖維化；邊緣見少量低分化癌浸潤(圖6)。免疫組織化學(xué)(圖7)：CD5(部分＋)，CD117(＋)，MSH2(＋)，MLH1(＋)，MSH6(＋)，PMSII(＋)，Ki-67(40%＋)，p53(10%＋)，PD1(－)，PDL1(90%＋)，EBER(－)，CK5(＋)，SYN(－)，TTF1(－)。同時，病理切片抗酸染色，病理組織PCR法檢測結(jié)核基因IS6110和RV0577，結(jié)果均提示陰性。
圖6 石蠟切片病理 A：'縱隔'肉芽腫性炎伴壞死及纖維化；B、C：肉芽腫性炎邊緣見少量低分化癌浸潤 HE ×100(A、B) ×400(C)
圖7 免疫組織化學(xué)結(jié)果 A：EBER(－)，可除外淋巴上皮瘤樣癌；B：SYN(－)，除外神經(jīng)內(nèi)分泌癌；C：CD5(＋)，提示胸腺來源鱗癌；D：CD117(＋)，提示胸腺來源鱗癌；E：CK5(＋)，提示鱗癌 ×100
根據(jù)術(shù)后病理檢查結(jié)果，該患者明確診斷為胸腺低分化鱗狀細(xì)胞癌。囑患者術(shù)后1個月隨訪復(fù)查，擇期放化療。
胸腺癌是胸腺腫瘤的一種，是臨床上罕見的縱隔惡性腫瘤，在所有縱隔腫瘤中約占2.7%，約占原發(fā)性縱隔腫瘤的6%。WHO于2004年修訂胸腺腫瘤分類，將胸腺腫瘤分為胸腺瘤(A、AB、B1、B2、B3型)和胸腺癌。胸腺瘤A型和AB型為良性腫瘤；B1型為低度惡性；B2型為中度惡性；B3型與胸腺癌均為高度惡性，侵襲性強(qiáng)。胸腺癌是指具有惡性細(xì)胞結(jié)構(gòu)特征的高侵襲性的胸腺上皮腫瘤，表現(xiàn)為明顯的惡性腫瘤細(xì)胞學(xué)特征，侵犯周圍組織，早期即可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。胸腺癌有多種組織學(xué)類型，如鱗狀細(xì)胞癌、黏液表皮樣癌、淋巴上皮瘤樣癌、小細(xì)胞癌、肉瘤樣癌、透明細(xì)胞癌、乳頭狀癌和未分化癌等，其中以鱗狀細(xì)胞癌最為常見。胸部影像檢查可以初步區(qū)分侵襲性胸腺腫瘤和非侵襲性胸腺腫瘤。侵襲性胸腺腫瘤往往與周圍組織邊界不清；而非侵襲性胸腺腫瘤一般腫塊包膜完整，邊界清晰，與周圍組織有明顯的分界。B3型胸腺瘤具有明顯的侵襲性，在影像上與胸腺癌難以鑒別，在臨床表現(xiàn)、生長方式、治療結(jié)果和預(yù)后等有一定區(qū)別，主要依靠病理診斷區(qū)分(表2)[1]。B3型胸腺瘤和胸腺鱗癌在病理組織HE染色方面差別不明顯，但通過免疫組織化學(xué)染色，CD5和CD117酶標(biāo)陽性考慮為胸腺鱗癌，以此可以與B3型胸腺瘤進(jìn)行鑒別。除此之外，有研究團(tuán)隊對胸腺鱗癌與B3型胸腺瘤的酶標(biāo)進(jìn)行分類研究，結(jié)果提示GLUT-1有較高的診斷價值[2]。GLUT-1和MUC-1對診斷胸腺鱗癌具有較高的敏感性，其他根據(jù)敏感性高低，依次為CK5/6、CD117、p63、CD5和CEA。CD5、CD117和CEA具有最高的特異性，接著依次為MUC-1、GLUT-1、p63和CD5/6。對診斷B3型胸腺瘤，特異性較高的是CD1a和TdT，敏感性較高的為CD19、TdT和CD1a[3]。免疫組織化學(xué)酶標(biāo)單獨檢測不能用于疾病鑒別，但將c-Kit、CD5、c-Thys和TCDMs等酶標(biāo)綜合分析，可用于鑒別胸腺鱗癌和B3型胸腺瘤[4]。
表2 惡性胸腺瘤與胸腺癌的鑒別[1]
胸腺鱗癌臨床表現(xiàn)常多見胸痛、呼吸困難、咳嗽和上腔靜脈綜合征，也有部分患者沒有癥狀，在體檢時發(fā)現(xiàn)。胸腺鱗癌常表現(xiàn)為鄰近胸腔臟器和縱隔的侵犯，包括心包、肺組織、氣管、食管等，可侵犯主動脈、無名靜脈、肺血管、膈神經(jīng)等，部分病例侵犯胸膜或肺實質(zhì)[5]。在以往報道的胸腺鱗癌中，除了縱隔占位，常會較早發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，例如發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移[6]、氣道內(nèi)轉(zhuǎn)移[7]、腦轉(zhuǎn)移[8]、骨轉(zhuǎn)移等[9,10]。胸膜轉(zhuǎn)移均以胸膜結(jié)節(jié)為表現(xiàn)，未檢索到文獻(xiàn)報道出現(xiàn)胸腔積液的病例。
本例患者以咳嗽、氣短為表現(xiàn)，進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)有右側(cè)胸腔積液、前縱隔占位、胸膜多發(fā)結(jié)節(jié)、縱隔及右肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。前縱隔占位需要考慮的疾病有胸腺瘤、淋巴瘤、生殖細(xì)胞腫瘤(畸胎瘤等)、間質(zhì)組織腫瘤(脂肪瘤、纖維瘤、間皮瘤等)。患者同時合并胸腔積液，起初考慮惡性胸腔積液可能，經(jīng)過多次胸水細(xì)胞學(xué)檢查，均未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，胸水檢查結(jié)果結(jié)合血T-SPOT檢查，不排除結(jié)核可能。行超聲支氣管鏡縱隔第7組淋巴結(jié)穿刺未找到腫瘤細(xì)胞。因內(nèi)科檢查治療無法確診，該患者至胸外科行手術(shù)診斷，行胸膜結(jié)節(jié)和前縱隔占位活檢，但術(shù)中冰凍提示肉芽腫性炎伴壞死及纖維化，符合結(jié)核的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合胸腔積液的性質(zhì)，筆者考慮本例患者是否可能是縱隔結(jié)核合并結(jié)核性胸腔積液，故進(jìn)行病理切片的抗酸染色和結(jié)核基因檢測，結(jié)果為陰性。2周以后，最終病理提示'縱隔腫塊'肉芽腫性炎伴壞死及纖維化，邊緣見少量低分化癌浸潤。結(jié)合免疫組織化學(xué)，提示胸腺來源低分化鱗狀細(xì)胞癌。因此，該例患者的最終診斷考慮為胸腺鱗癌。
病理診斷可作為確診依據(jù)，但如何解釋縱隔腫塊和胸壁結(jié)節(jié)的肉芽腫性炎伴壞死及纖維化的結(jié)果與結(jié)核病理相似，如何解釋胸腔積液的性質(zhì)更傾向于結(jié)核性胸腔積液。回顧文獻(xiàn)，發(fā)生于縱隔，甚至胸腺的結(jié)核較為罕見，全球僅有十幾例報道[11,12,13]。縱隔結(jié)核有較強(qiáng)的地域性，多發(fā)于貧窮、衛(wèi)生條件差的地區(qū)。胸腺結(jié)核表現(xiàn)縱隔占位，同時伴有縱隔淋巴結(jié)腫大，早在1992年在Chest上就報道1例定居北美的菲利賓移民發(fā)生胸腺結(jié)核[14]。印度報道了1例縱隔占位的12歲兒童，手術(shù)切除占位后病理結(jié)果為胸腺結(jié)核，抗結(jié)核治療后康復(fù)[15]。也有病例最初考慮為結(jié)核，但經(jīng)過抗結(jié)核治療無效，最終手術(shù)明確診斷為胸腺瘤[16]，或者縱隔結(jié)核與胸腺瘤合并發(fā)生[17]。由此可見，胸腺癌或侵襲性胸腺瘤與胸腺結(jié)核有時候很難區(qū)分。胸腺是人體重要的免疫器官，誘導(dǎo)T細(xì)胞發(fā)育、分化，維持T細(xì)胞免疫平衡[18]。胸腺癌是發(fā)生于胸腺上皮的腫瘤，而結(jié)核的發(fā)病機(jī)制也是以T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)為主，兩者與T細(xì)胞都有一定關(guān)系，這可能可以解釋兩者發(fā)病的相似性。
除了胸腺癌和胸腺結(jié)核難以區(qū)分之外，文獻(xiàn)回顧還發(fā)現(xiàn)許多與胸腺癌合并的疾病類型。例如，術(shù)后病理明確診斷胸腺鱗癌與AB型胸腺瘤混合[19]，胸腺黏液表皮樣癌與胸腺瘤混合[20]，胸腺肉瘤樣癌與鱗癌混合[21]，胸腺腺癌同時合并胸腺囊腫的病例[22]，胸腺癌合并淋巴瘤的病例。可見，胸腺疾病種類繁多，病理診斷在胸腺占位性疾病中具有非常高的診斷價值。
對于一些臨床上的罕見病，或者鑒別診斷有一定難度的疾病，我們更需要完善評估檢查，全面分析，慎重地進(jìn)行診斷，并在一定的時間范圍內(nèi)需要隨訪觀察，以免漏診、誤診。在本例患者中，最初的胸水生化檢查以及病理均指向結(jié)核的可能性，但是影像上又很難判定這只是一例肺結(jié)核、結(jié)核性胸腔積液或者發(fā)生于縱隔的結(jié)核。所以，最終的病理診斷找到胸腺鱗癌細(xì)胞，并且通過抗酸染色和基因檢測排除了結(jié)核，起到了關(guān)鍵性的作用。文獻(xiàn)回顧后，筆者也發(fā)現(xiàn)，胸腺癌和結(jié)核均為與T細(xì)胞免疫相關(guān)的疾病，因此不排除2種疾病伴發(fā)或者互相轉(zhuǎn)化的可能性。如果該患者病理診斷沒有找到腫瘤細(xì)胞，也需要考慮予以診斷性的抗結(jié)核治療，并長期隨訪觀察療效。遺憾的是，該例患者在出院后便失訪，后續(xù)的觀察治療未能延續(xù)。但這例患者讓我們對縱隔腫瘤有了新的認(rèn)識，積累了經(jīng)驗，便于在今后的工作中總結(jié)縱隔占位性疾病的診治思路，早診斷、早治療。
利益沖突
利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突
（參考文獻(xiàn)略）
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