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大匯總：非小細(xì)胞肺癌EGFR18-20外顯子突變與TKI療效

2019.09.04

一、EGFR 18外顯子突變

1. G719X點(diǎn)突變

是18外顯子最常見的突變類型，亞洲NSCLC患者的 G719X 突變約占EGFR突變總數(shù)的2%~3%，其中又以 G719A、G719C、G719S 較常見。自2012年起，NCCN指南將 G719X 突變納入一線TKIs敏感突變范疇，但其敏感性不如常見的敏感突變；研究表明：二代阿法替尼或neratinib治療 G719X 突變ORR（80%）優(yōu)于一代吉非替尼、厄洛替尼（ORR：35%-56%), 也較三代TKIs 奧希替尼、CO1686 更有效。

表1. 亞裔和高加索人EGFR突變類型及構(gòu)成比

2. E709X 點(diǎn)突變

約占EGFR突變總數(shù)的1.5%，包括E709K、E709A、E709G、E709V、E709H五種獨(dú)立的突變類型（E709K最常見），多與其他類型的EGFR突變聯(lián)合出現(xiàn)，對(duì)一代 TKIs 的反應(yīng)比經(jīng)典的EGFR突變稍差，但比野生EGFR突變類型對(duì)TKIs的反應(yīng)好（RR：野生型16.5% vs E709X 50.0% vs 經(jīng)典突變74.1%；中位 PFS：野生型 2.0個(gè)月 vs E709X 6.2個(gè)月 vs 經(jīng)典突變 9.1個(gè)月；自用藥初始的 OS：野生型 11.8個(gè)月 vs E709X 29.3個(gè)月 vs 經(jīng)典突變19.1個(gè)月）。

3. 其他少見點(diǎn)突變

敏感突變：V689M、L692P、L692F、 N700D 、S720P 、S720I等；
不敏感突變：P691S、A702S、L703F、E711K、V726M、Y727H等。

二、19外顯子基因突變

1. 缺失突變

外顯子 19缺失突變超過 20種，包括大的缺失突變、缺失合并點(diǎn)突變、缺失并插入突變等。其中最常見的就是小的外顯子 747-750LREA 模體框內(nèi)缺失，約占 EGFR 總的突變類型的（40%~50%）。多項(xiàng)一線III期研究證實(shí)：與傳統(tǒng)化療相比，一代 TKIs 如吉非替尼、厄洛替尼可以明顯提高 Del19 和L858R 患者的客觀有效率（超過70%）、延長無進(jìn)展生存期（達(dá)9~12個(gè)月）和總生存期（達(dá)20~24個(gè)月)。

2. D761Y點(diǎn)突變

D761Y 是除了T790M突變之外的少見獲得性耐藥突變，可以繼發(fā)于 TKIs 治療后，也可以發(fā)生于未經(jīng)過 TKIs 治療的患者。

3. 其他點(diǎn)突變

敏感突變：V765A、K757R、V774A、V774M、R776H；
不敏感突變：D76Y、G729R、E746G、V742A、G753S等；
敏感性不確定突變：A750V、R776L等。

三、20外顯子基因突變

1. 框內(nèi)重復(fù)/插入突變

約占 EGFR突變總數(shù)的 4%。EGFR 外顯子 20插入突變中的絕大多數(shù)都對(duì)一線 TKIs 以及突變選擇性的三代不可逆性 TKIs WZ4002、C0-1686不敏感，其中最具代表性的是 D770_N771insNPG。

臨床前研究顯示A763_A764insFQEA突變（插入位點(diǎn)在C螺旋(G762～M766)內(nèi)）對(duì)EGFR TKI敏感，但缺乏臨床數(shù)據(jù)。

2. T790M點(diǎn)突變

EGFR蛋白第 790 位氨基酸的蘇氨酸被蛋氨酸所取代，使EGFR酪氨酸激酶區(qū)域空間構(gòu)象發(fā)生改變，導(dǎo)致其與EGFR TKIs的親和力大大降低，進(jìn)而削弱了EGFR-TKI的信號(hào)通路阻斷效應(yīng)而產(chǎn)生耐藥。50% 的一代 TKIs 獲得性耐藥與 T790 突變有關(guān)。但是三代突變選擇性 TKIs 奧希替尼、CO-1686、WZ4002等，對(duì) TKIs 治療后進(jìn)展的 EGFR 突變陽性 NSCLC 患者療效突出。目前國內(nèi)研發(fā)的多各種三代藥都表現(xiàn)出良好的療效，包括奧美替尼、艾維替尼、BPI-7711、C-005等。

3. S768I點(diǎn)突變

發(fā)生率約為1.5-3%，多與 del19、G719X、E709X、T790、L86X 等位點(diǎn)突變同時(shí)出現(xiàn)。臺(tái)灣的研究證明 S768I 點(diǎn)突變的病人對(duì)吉非替尼和厄洛替尼敏感，但不及經(jīng)典的 Del19和 L858R突變。

4. C797S/G點(diǎn)突變

發(fā)生于 T790M 耐藥突變后 6-17個(gè)月，為三代 TKIs 獲得性耐藥突變。

5. 其他點(diǎn)罕見的突變

一線TKIs敏感點(diǎn)突變：V765A、V774A、V774M、T783A、S784P、L798F、L798H、 Q812R、L814P；
不敏感點(diǎn)突變：A763V、S768R、P772R、S784F、K806E等。

四、21外顯子基因突變

1. L858R點(diǎn)突變

發(fā)生在 EGFR 第 21 位外顯子的亮氨酸—精氨酸缺失，是最常見的 EGFR 突變類型之一，約占亞洲 NSCLC 患者 EGFR 突變總數(shù)的 45%。已證實(shí)， L858R 點(diǎn)突變?yōu)橐痪€TKIs的敏感突變類型。

2. L861點(diǎn)突變

L861 位點(diǎn)突變包括 L861Q 和 L861R兩種。L861Q 為發(fā)生在 21外顯子編碼的第 861位的亮氨酸被谷氨酰胺替換，發(fā)生率約占 EGFR 所有突變類型的 2%，可單獨(dú)出現(xiàn)，也可與其他外顯子復(fù)合出現(xiàn)。L861Q 單突變對(duì)一代 TKIs 相對(duì)敏感，但敏感性低于經(jīng)典的敏感性 Del19/L858R 突變。

3. 其他

敏感性點(diǎn)突變：V834I、A839T、K846R、G863D、G874S、F829G、G836S、G863S等；
不敏感性點(diǎn)突變：N826S、N826Y、N842S、T847I、A859T、L862V等；
敏感性未知的點(diǎn)突變：R831H、L838P、 G857E、R836C、D837N、V843I、V851I、L858M、L861R等。

結(jié)語： 非小細(xì)胞肺癌患者最經(jīng)典的EGFR突變類型為Del19和外顯子21 的L858R點(diǎn)突變，一線TKIs治療Del19/L858R突變病人的ORR超過70%、PFS達(dá)9-12個(gè)月、OS達(dá)20-24個(gè)月。其余少見突變類型占10%—15%，對(duì)EGFR的敏感程度各不相同。因此，早期、精準(zhǔn)地識(shí)別NSCLC患者的EGFR基因突變類型，尋求新的治療靶點(diǎn)進(jìn)而制定更加有效的個(gè)體化治療方案具有重要意義。

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