2018年全球有大約1810萬癌癥新發(fā)病例和960萬癌癥死亡病例。中國新增病例數(shù)占380萬例、死亡病例數(shù)占230萬例。全球每新增100個癌癥患者中，中國人就占了21個。在中國每天有超過1萬人確診癌癥，平均每分鐘有7個人診出癌癥。平均每天有6000多人死于癌癥，每分鐘就有將近5人死于癌癥。如果按照預(yù)期壽命74或85歲（現(xiàn)在越來越多的人壽命超過85歲）計算，一個人一生積累的患癌風(fēng)險概率分別是22%和36%。每6-7個人里，就會有一個人最終死于癌癥。也就是說，平均一家三代人中，至少會有一名親屬最終死于癌癥。因此研究并揭示癌癥發(fā)生機(jī)制將對癌癥的預(yù)防，控制以及治療起到至關(guān)重要的作用。目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為，癌癥發(fā)生主要是由體細(xì)胞基因突變和/或環(huán)境因子造成， 而先天遺傳因素只起很小的作用【1, 2】。
2019年9月4日，國際醫(yī)學(xué)期刊JAMA的新子刊 - JAMA Network Open在線發(fā)表了加拿大卡爾加里大學(xué)Edwin Wang教授團(tuán)隊，深圳大學(xué)李堅強(qiáng)教授團(tuán)隊和明仲教授團(tuán)隊合作研究結(jié)果：Association of Germline Variants in Natural Killer Cells with Tumor Immune Microenvironment Subtypes, Tumor-infiltrating Lymphocytes, Immunotherapy Response, Clinical Outcomes, and Cancer Risk。該項研究改變了先天遺傳因素在癌癥發(fā)生只起很小作用的觀點(diǎn)【3】。他們發(fā)現(xiàn)如果一個人的自然殺傷（NK）細(xì)胞有較多先天缺陷基因，他將來得癌癥的風(fēng)險就很高。攜帶NK細(xì)胞先天基因缺陷的癌癥病人高達(dá)40%-70%。這一結(jié)果說明免疫系統(tǒng)的遺傳因素起到明顯的控制癌癥發(fā)生的作用。并解釋了一個長期使人困惑的流行病學(xué)現(xiàn)象：盡管85%-90%以上的肺癌病人是由吸煙造成的，但只有11%-21%的煙民一生中患肺癌。免疫系統(tǒng)是人體內(nèi)由多種免疫細(xì)胞組成的天然防御軍團(tuán),具有殺滅癌細(xì)胞和防御其它疾病的功能。過去幾十年癌癥領(lǐng)域的研究一直聚焦在癌細(xì)胞基因變異，該項研究首次系統(tǒng)的揭示了免疫細(xì)胞先天基因變異與癌癥生物學(xué)以及臨床的關(guān)系。改變了我們對癌癥風(fēng)險，腫瘤發(fā)生/復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的基本認(rèn)知。提供了有效的冷腫瘤和熱腫瘤分類方法。研究結(jié)果對提高癌癥免疫療效，特別是對改進(jìn)冷腫瘤病人（目前免疫療法對冷腫瘤病人無效）的免疫治療方案，癌癥早期篩查以及精準(zhǔn)預(yù)防和控制提供了新思路。
研究團(tuán)隊利用機(jī)器學(xué)習(xí)和大數(shù)據(jù)計算方法分析了13種常見癌癥如乳腺癌，肺癌，腸癌，胃癌，前列腺癌，肝癌，頭頸癌，腎癌，皮膚癌，腦癌等近6000個腫瘤基因組和配對的病人的正常細(xì)胞的基因組以及4500健康人的基因組。發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞先天基因缺陷不僅增加癌癥發(fā)生風(fēng)險，還加快癌癥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及縮短病人的生存時間。NK細(xì)胞先天基因缺陷可以來自父母家系遺傳，也可以來自胚系突變（又叫生殖細(xì)胞突變或新生突變，是指一個家庭成員身上首次出現(xiàn)的突變，一般是父母的生殖細(xì)胞突變或者受精卵突變造成的，是父母的生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂過程中發(fā)生并遺傳給下一代的突變）。如果體內(nèi)偶爾有癌細(xì)胞生成，健康的NK細(xì)胞，就會及時將他們清除。如果NK細(xì)胞有較多的先天基因缺陷，就不容易清除這些癌細(xì)胞，從而形成惡性腫瘤。最近發(fā)表在Science上的一項研究提供了側(cè)面的佐證，發(fā)現(xiàn)很多癌基因突變出現(xiàn)在正常的細(xì)胞里【4】。從而推測人體內(nèi)可能時常會有癌細(xì)胞產(chǎn)生，但很多情況下被健康的NK細(xì)胞和免疫系統(tǒng)清除了。因為NK細(xì)胞具有在人體內(nèi)殺滅/對抗癌細(xì)胞的功能，對于家系遺傳導(dǎo)致NK細(xì)胞基因缺陷，被‘遺傳’的癌癥在親代之間可以是不同癌癥類型。對于新生突變導(dǎo)致NK細(xì)胞基因缺陷而患癌的情形，父母甚至可以沒有患癌病史。
人體內(nèi)除了NK細(xì)胞外，還有20多種免疫細(xì)胞。他們經(jīng)常組成一個免疫軍團(tuán)協(xié)調(diào)作戰(zhàn)，對抗感染，癌癥和其他疾病。聯(lián)合團(tuán)隊開發(fā)了一個機(jī)器學(xué)習(xí)方法，利用1200個免疫檢查點(diǎn)療法的‘必需基因’和腫瘤RNA測序數(shù)據(jù)把惡性腫瘤分成‘熱腫瘤’和‘冷腫瘤’。免疫細(xì)胞軍團(tuán)能夠進(jìn)入熱腫瘤內(nèi)，但不能進(jìn)入冷腫瘤內(nèi)。利用這種方法分析6000個惡性腫瘤的RNA測序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)冷腫瘤病人在不同癌癥類型占40%-70%以上。盡管現(xiàn)在癌癥免疫治療-免疫檢查點(diǎn)療法如PD-1抑制劑-已成為革命性的治療手段，但面對冷腫瘤卻無能為力。免疫檢查點(diǎn)療法通常只對熱腫瘤有療效-目前只對約10%-30%的癌癥病人有效。但大多數(shù)癌癥患者是對免疫檢查點(diǎn)療法無效的冷腫瘤病人。因此冷腫瘤已經(jīng)成為進(jìn)一步拓展免疫治療的瓶頸。如何把冷腫瘤變成熱腫瘤已經(jīng)成為目前研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。聯(lián)合團(tuán)隊進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)很多冷腫瘤病人的NK細(xì)胞具有較多的先天缺陷基因，其中60%的先天缺陷基因是NK細(xì)胞的專一受體。患者的NK細(xì)胞攜帶先天缺陷基因越多，免疫軍團(tuán)細(xì)胞在腫瘤中的數(shù)量就越少。從而推測NK細(xì)胞成為導(dǎo)致冷腫瘤的關(guān)鍵因子：健康的NK細(xì)胞可能會招募其它免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤從而形成熱腫瘤。進(jìn)一步實驗表明，當(dāng)小鼠的NK細(xì)胞被清除以后，免疫細(xì)胞軍團(tuán)就不能進(jìn)入腫瘤從而形成冷腫瘤，免疫檢查點(diǎn)療法對這種冷腫瘤也沒有效果。NK細(xì)胞先天基因缺陷導(dǎo)致冷腫瘤這一發(fā)現(xiàn)為解決把冷腫瘤變成熱腫瘤這一難題提供了新思路。一個方案是給冷腫瘤病人輸入健康的沒有基因缺陷的NK細(xì)胞，可以把冷腫瘤變成熱腫瘤，從而免疫檢查點(diǎn)療法可以起到效果。另一思路是遺傳改良有先天基因缺陷的NK細(xì)胞或用藥物刺激有先天基因缺陷的NK細(xì)胞，使其增強(qiáng)活性，從而把冷腫瘤變成熱腫瘤。
目前臨床上已經(jīng)實現(xiàn)了NK細(xì)胞過繼性免疫療法 (adoptive cell therapy) ：向腫瘤患者回輸經(jīng)體外誘導(dǎo)培養(yǎng)的NK細(xì)胞。主要有兩種方式：自體NK細(xì)胞過繼治療 （回輸?shù)腘K細(xì)胞來自患者本身）；同種異體NK細(xì)胞過繼治療 （回輸?shù)腘K細(xì)胞既可來源于造血干細(xì)胞，也可來源于非造血干細(xì)胞， 但必須來源于健康人群，而不是癌癥患者）。這項研究預(yù)示，自體NK細(xì)胞過繼療法應(yīng)該效果不好，特別是對于攜帶NK細(xì)胞先天缺陷基因多的病人。這項研表明NK細(xì)胞過繼性免疫療法應(yīng)該看成一個輔助手段，它主要是能夠把冷腫瘤變成熱腫瘤。并不能有效的殺滅腫瘤細(xì)胞。并且對熱腫瘤病人，也不需要這種療法。對于冷腫瘤病人，理想的療法應(yīng)該是聯(lián)合免疫療法：先利用同種異體NK細(xì)胞過繼療法，將冷腫瘤變成熱腫瘤，再使用免疫檢查點(diǎn)療法（如PD-1抑制劑）或CAR-T療法。這種聯(lián)合免疫療法可能會大幅提高癌癥免疫療效，使更多的癌癥病人特別是冷腫瘤患者受益。
聯(lián)合團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)攜帶NK細(xì)胞先天缺陷基因特別多的患者（大約10%的冷腫瘤人群，由于NK細(xì)胞先天缺陷基因太多而使NK細(xì)胞不能有效響應(yīng)藥物調(diào)控）的NK細(xì)胞活性很低，化學(xué)激活沒有明顯的作用，不能把冷腫瘤變成熱腫瘤，這些患者只適合NK細(xì)胞過繼療法加免疫檢查點(diǎn)療法。而對于攜帶NK細(xì)胞先天缺陷基因較少的冷腫瘤人群，除了適用NK細(xì)胞過繼療法加免疫檢查點(diǎn)療法外，也可以通過藥物調(diào)控NK細(xì)胞活性把冷腫瘤變成熱腫瘤，再實施免疫檢查點(diǎn)療法。
另外這項研究對未來人類癌癥的精準(zhǔn)預(yù)防以及控制癌癥提供了新的啟示。通過基因檢測，有癌癥風(fēng)險的人群在孩童時期就可以被鑒定出來。從而可以對他們進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)防。比如建議他們可以盡量避開癌癥風(fēng)險環(huán)境因子或不良生活習(xí)慣。在不遠(yuǎn)的將來也可以給他們輸入健康的無基因缺陷的NK細(xì)胞或利用遺傳手段校正他們的NK細(xì)胞的先天基因缺陷（如基因編輯血液干細(xì)胞）以推遲甚至避免癌癥的發(fā)生。
原文鏈接：
https://zh.jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2748998
參考文獻(xiàn)
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3. Xu et al., Association of germline variants in natural killer cells with tumor immune microenvironment subtypes, tumor-infiltrating lymphocytes, immunotherapy response, clinical outcomes, and cancer risk, JAMA Network Open, doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.9292, 2019
4. Yizhak et al., RNA sequence analysis reveals macroscopic somatic clonal expansion across normal tissues, Science, doi:10.1126/science.aaw0726, 2019
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