索馬魯肽、恩格列凈最新研發(fā)動(dòng)態(tài)... 來(lái)看看歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)年會(huì)今日亮點(diǎn)
▎藥明康德/報(bào)道
糖尿病是世界上威脅人類健康的重要原因之一。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）的估計(jì)，全球有超過(guò)4.25億人患有糖尿病。因此，它也是醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)重點(diǎn)之一。日前，第55屆歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)年會(huì)（EASD-2019）在西班牙的巴塞羅那開(kāi)幕，多家醫(yī)藥公司在EASD-2019公布了各自糖尿病療法的最新試驗(yàn)結(jié)果。今天藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將與讀者分享糖尿病領(lǐng)域新藥研發(fā)的最新動(dòng)態(tài)。索馬魯肽降糖和減重療效優(yōu)于兩款常見(jiàn)療法
諾和諾德（Novo Nordisk）公司開(kāi)發(fā)的索馬魯肽（semaglutide，商品名Ozempic）是一款長(zhǎng)效人類胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物。它在2017年獲得FDA批準(zhǔn)，與飲食和鍛煉相結(jié)合，幫助2型糖尿病患者控制血糖水平。GLP-1是一種由小腸分泌的激素，可以在進(jìn)食后促進(jìn)胰島素的分泌并且抑制胰高血糖素的分泌，從而加快葡萄糖代謝。GLP-1類似物還可以起到延緩胃排空、抑制食欲的效果，從而達(dá)到減輕體重的目的。在EASD-2019，諾和諾德公布了兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。在名為SUSTAIN 8的3期臨床試驗(yàn)中，患者分別接受索馬魯肽或鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑卡格列凈（canagliflozin）的治療。SGLT2主要負(fù)責(zé)在腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，SGLT2抑制劑通過(guò)抑制SGLT2的功能，讓更多葡萄糖從尿液中排出體外，從而降低血糖水平。目前，直接比較GLP-1類似物和SGLT2抑制劑療效的臨床試驗(yàn)還非常有限。試驗(yàn)結(jié)果表明，在接受治療52周后，索馬魯肽能夠?qū)⒒颊叩钠骄腔t蛋白（HbA1c）水平降低1.5%，優(yōu)于活性對(duì)照組（1.0%），患者未接受治療前的基線水平為8.3%。而且，索馬魯肽組中66.1%的患者的HbA1c水平達(dá)到<7%的目標(biāo)，而對(duì)照組這一數(shù)值為45.1%。在降低體重方面，索馬魯肽組患者體重平均降低5.3公斤，對(duì)照組為4.2公斤，患者基線水平為90.2公斤。而且，索馬魯肽組中22.3%的患者體重降低>10%，對(duì)照組這一數(shù)值為8.9%。這項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Ildiko Lingvay博士表示：“SUSTAIN 8的試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持索馬魯肽作為在二甲雙胍之后，降低2型糖尿病患者血糖和體重的有效治療選擇。”同時(shí)，諾和諾德還將索馬魯肽的療效與該公司的另一款GLP-1類似物利拉魯肽（liraglutide，商品名Victoza）進(jìn)行了比較。利拉魯肽和索馬魯肽一樣，也是一款長(zhǎng)效GLP-1類似物，索馬魯肽是在利拉魯肽基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化的產(chǎn)品。▲利拉魯肽和索馬魯肽的結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)源：參考資料[5]）
名為SUSTAIN 10的3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在接受治療30周后，索馬魯肽能夠?qū)bA1c水平平均降低1.7%，優(yōu)于利拉魯肽（1.0%），患者基線水平為8.2%。而且，索馬魯肽組80%的患者HbA1c水平<7%，利拉魯肽組為46%。索馬魯肽在降低體重方面的療效也優(yōu)于利拉魯肽。諾和諾德公司除了擁有注射型的索馬魯肽，還開(kāi)發(fā)了一款口服型的索馬魯肽。這款口服型新藥為患者服藥提供了更多便利，它的監(jiān)管申請(qǐng)已經(jīng)被FDA接受，有望近日獲得批準(zhǔn)。如果獲得批準(zhǔn)，它將成為第一款也是目前唯一一款口服GLP-1類似物。▲口服索馬魯肽在胃部被患者吸收（圖片來(lái)源：參考資料[5]）
在EASD-2019上，該公司公布了口服索馬魯肽在多項(xiàng)3期試驗(yàn)中獲得數(shù)據(jù)的匯總分析結(jié)果。研究人員將從PIONEER1-5、7和8臨床試驗(yàn)中5657名患者獲得的數(shù)據(jù)按照患者的基線HbA1c水平分為3組（HbA1c<8.0%，>8.0-<9.0%，和>9.0%）。對(duì)這些亞群數(shù)據(jù)的分析表明，不論患者HbA1c基線水平如何，口服索馬魯肽（7 mg和14 mg劑量）在降低HbA1c水平方面的療效都優(yōu)于對(duì)照組，更多接受口服索馬魯肽治療的患者達(dá)到HbA1c<7%的目標(biāo)。對(duì)照組包括安慰劑、西他列汀（100 mg）、利拉魯肽（1.8 mg）、恩格列凈（25 mg）。“不同2型糖尿病患者在控制血糖方面有個(gè)體化的目標(biāo)，” 波鴻魯爾大學(xué)的醫(yī)學(xué)教授Juris Meier博士說(shuō)：“這一分析的發(fā)現(xiàn)非常有意義，因?yàn)樗@示出口服索馬魯肽能夠在多種多樣的2型糖尿病患者中改善對(duì)血糖水平的控制。”禮來(lái)公司（Eli Lilly）和勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司，在EASD-2019上公布了對(duì)SGLT2抑制劑恩格列凈（empagliflozin，商品名Jardiance），延緩糖尿病患者腎病進(jìn)展的數(shù)據(jù)分析。今年6月，楊森（Janssen）公司宣布，該公司的SGLT2抑制劑卡格列凈（canagliflozin）在名為CREDENCE的3期臨床試驗(yàn)中，有效延緩糖尿病患者的慢性腎病（CKD）進(jìn)展。最近的薈萃分析表明，其它SGLT2抑制劑也有延緩慢性腎病進(jìn)展的作用。這一事后分析（post-hoc analysis）的數(shù)據(jù)來(lái)自名為EMPA-REG的臨床試驗(yàn)。在這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果表明恩格列凈能夠在2型糖尿病患者中降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。這次，研究人員針對(duì)出現(xiàn)慢性腎病癥狀的患者亞群進(jìn)行了分析。這些患者的蛋白尿水平升高，他們的特征與參加楊森公司CREDENCE試驗(yàn)的患者相似。分析結(jié)果表明，恩格列凈在這一患者群中也能夠改善患者心血管后果和腎病進(jìn)展。同時(shí)，分析結(jié)果表明，不管患者是否表現(xiàn)出慢性腎病癥狀，恩格列凈都能夠改善他們的心血管后果和腎病進(jìn)展。禮來(lái)和勃林格殷格翰公司已經(jīng)啟動(dòng)一項(xiàng)3期試驗(yàn)，在慢性腎病患者中檢驗(yàn)恩格列凈緩解疾病進(jìn)展的療效，如果試驗(yàn)獲得成功，恩格列凈可能用于治療無(wú)糖尿病的慢性腎病患者。針對(duì)GLP-1類似物療效不足患者，賽諾菲Soliqua改善血糖控制
賽諾菲（Sanofi）公司開(kāi)發(fā)的Soliqua是一款由甘精胰島素（一種長(zhǎng)效胰島素）和GLP-1受體激動(dòng)劑利來(lái)西拉（lixisenatid）構(gòu)成的固定劑量復(fù)方療法。在EASD-2019上，該公司公布了接受GLP-1類似物治療但是血糖水平仍然得不到有效控制的患者，在換為接受Soliqua治療后的長(zhǎng)期療效結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果表明，在從GLP-1類似物換為接受Soliqua治療后52周，64%的患者能夠達(dá)到HbA1c<7%的目標(biāo)。此前的研究結(jié)果表明，那些繼續(xù)使用GLP-1類似物治療的患者在接受治療26周后，只有26%患者的HbA1c水平達(dá)標(biāo)。“對(duì)于像2型糖尿病這種進(jìn)展性疾病，患者會(huì)出現(xiàn)只依靠GLP-1療法不能有效控制血糖水平的情況，”賽諾菲胰島素全球負(fù)責(zé)人David Werner先生說(shuō)：“在這種情況下如何選擇下一步療法是一個(gè)重要的問(wèn)題。”這項(xiàng)研究同時(shí)顯示，不管患者糖尿病患病時(shí)間有多長(zhǎng)，換為接受Soliqua治療都可以獲得相同的益處。Werner先生指出，這意味著“接受GLP-1療法治療的患者如果需要加強(qiáng)對(duì)血糖的控制，他們什么時(shí)候換為Soliqua都不算晚。”參考資料：
[1] Ozempic? Offers Superior Reductions in HbA1c and Body Weight Compared to Both Victoza? and Canagliflozin in People With Type 2 Diabetes. Retrieved September 17, 2019, from https://www.prnewswire.com/in/news-releases/ozempic-r-offers-superior-reductions-in-hba1c-and-body-weight-compared-to-both-victoza-r-and-canagliflozin-in-people-with-type-2-diabetes-812932851.html
[2] Oral semaglutide improves glycaemic control in people with type 2 diabetes across baseline blood sugar levels. Retrieved September 17, 2019, from https://finance.yahoo.com/news/oral-semaglutide-improves-glycaemic-control-130000467.html
[3] EASD: Lilly, BI tout new Jardiance kidney analysis as rival J&J nears FDA nod. Retrieved September 17, 2019, from https://www.fiercepharma.com/pharma/easd-lilly-bi-tout-new-jardiance-kidney-analysis-as-rival-j-j-nears-fda-nod
[4] EASD: Sanofi trumpets sustained Soliqua benefits for GLP-1 switchers. Retrieved September 17, 2019, from https://www.fiercepharma.com/pharma/easd-sanofi-touts-sustained-soliqua-benefits-for-glp-1-switchers
[5] Knudsen and Lau. (2019). The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutide. Front. Endocrinol., https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00155
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