近年來，無論是從國家層面的臨床研究機構(gòu)體系建設(shè)，還是從學(xué)術(shù)層面的臨床研究經(jīng)驗交流來看，臨床研究都得到了前所未有的重視，但同時也還存在著一些短板和不足[1, 2]，比如，專職臨床研究人員的匱乏、常用臨床研究方法和技能的欠缺、尤其是統(tǒng)計分析思路與方法的欠缺。依托國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心的青年科研基金課題，作者曾對臨床研究相關(guān)的統(tǒng)計分析方法及統(tǒng)計圖表做過系列梳理。因此，本文將圍繞臨床研究統(tǒng)計分析思路及統(tǒng)計圖表做一概要介紹，以期為廣大的臨床研究同行們提供一些有益的借鑒。
誠然，臨床研究設(shè)計類型不同，其統(tǒng)計分析思路與方法也會有所不同，因此
也有諸如CONSORT、STROBE、TREND以及STARD等適用于不同研究類型的報告規(guī)范[3-6]。不過多數(shù)臨床研究項目的統(tǒng)計分析思路基本上可歸納為一個通用的策略：（1）描述基線信息；（2）估計效應(yīng)大小；（3）補充敏感性分析。
1. 描述基線信息
臨床研究論文的結(jié)果部分首先需要呈現(xiàn)的就是研究人群的基本信息。例如，多少人參與篩選？經(jīng)過入選排除標準篩選后，多少人納入研究？經(jīng)過數(shù)據(jù)清理后，多少人納入統(tǒng)計分析？研究人群基線特征信息如何？納入統(tǒng)計分析的人群與排除的人群特征差異如何? 等等諸如此類信息均可在研究結(jié)果的第一部分交代清楚。對于基線信息的描述，常用的工具無非兩個:研究流程圖和基線信息表。由于這些圖表常最先出現(xiàn)在論文結(jié)果中，因此往往被命名為“圖1”、“表1”。
圖1是臨床研究中“圖1”的一個最為簡易的通用模板?！皥D1”將提供從最初篩選到最終納入統(tǒng)計分析各階段人數(shù)。當然，不同的研究設(shè)計類型在具體的階段和流程上都會有所不同：對于臨床試驗，會從篩選、隨機化、隨訪、方案遵循情況等進行人群的剔除，例如評估強化血糖控制對二型糖尿病病人血管結(jié)局的ADVANCE隨機對照研究[7],強化降壓對心血管病結(jié)局的SPRINT研究[8]等；對于抽樣調(diào)查研究，則會從各階段的抽樣人數(shù)、應(yīng)答情況等方面進行描述，例如PURE研究里，對心血管病病人的健康生活方式的調(diào)查研究[9]；對于基于已有登記注冊庫的研究，則會從研究的亞人群、變量的缺失情況等方面進行篩選，例如基于GWTG數(shù)據(jù)庫的ST段抬高的心梗病人的急救醫(yī)療服務(wù)使用現(xiàn)況的研究[10];而Meta分析中，“圖1”則是對檢索的文獻進行剔除，Meta分析的報告規(guī)范PRISMA甚至還提供了相應(yīng)的流程模板[11]。如果研究人群的篩選流程比較簡單，也可直接在正文的方法學(xué)或者結(jié)果部分用文字直接描述，如針對心源性急性腦缺血病人抗凝效果和時機的RAF研究[12]。相反，如果文章中圖表過多，為了節(jié)約版面，也可將此圖置于附件圖中，如NEJM上諸如CHANCE、DAWN等一些著名的隨機對照研究[13, 14]。
圖1. 臨床研究常用流程圖模板
表1給出了臨床研究中“表1”的一個較為通用的模板?！氨?”中，通常將各組以及組間比較的P值作為單獨的列列出，而將需要描述的重要變量作為行條目列出。至于分組變量、描述變量、統(tǒng)計量和P值的選擇，則需依據(jù)研究類型，研究目的以及數(shù)據(jù)屬性做綜合的考量?！氨?”中的列，除了各分組和P值外，有時還會增加一個合并的總體列[15]，或者是需要展示的其它統(tǒng)計量，比如標化的組間差值[10]。棄用P值，轉(zhuǎn)用標化的組間差值，常見于大樣本的觀察性研究[16, 17]。P值評價組間差異，有兩個缺陷：（1）P值只給出定性的結(jié)論，無法給量化差異大??；（2）大樣本時，P值過于敏感[18]，假陽性過高。因此，在大樣本的隨機對照研究中[7, 13, 14]，常常僅報告描述性統(tǒng)計量，不報告P值?！氨?”中描述的變量常包含社會人口學(xué)特征、疾病史、實驗室檢查指標以及臨床特征等方面的內(nèi)容。當所要描述的變量過多時，可按一定的邏輯層次進行展示，甚至拆分成多個表格[19]。若不分組描述，可將所有研究人群作為整體直接描述，如GWTG的臺灣登記研究[20]。
2. 估計效應(yīng)大小
通常而言，一篇臨床研究論文旨在回答某干預(yù)措施的效果如何？某暴露因素與結(jié)局的關(guān)聯(lián)強度如何? 此即效應(yīng)估計。估計效應(yīng)指標時，結(jié)局變量的類型不同，其效應(yīng)評價指標也會不同。例如，連續(xù)性結(jié)局變量的效應(yīng)評價指標通常為均數(shù)差；分類結(jié)局變量的效應(yīng)指標略微復(fù)雜，依據(jù)研究類型，常用的指標有率差、危險度比（risk ratio, RR）以及優(yōu)勢比（odds ratio, OR）；生存結(jié)局數(shù)據(jù)的效應(yīng)評價指標為生存率和風(fēng)險比（hazard ratio, HR）。無論采用哪種效應(yīng)評價指標，通常都需要進行兩類的效應(yīng)估計:(1)粗略的效應(yīng)估計；（2）校正的效應(yīng)估計。粗略的效應(yīng)估計是指未經(jīng)協(xié)變量校正的，單變量分析結(jié)果；而校正的效應(yīng)估計則是在多因素回歸模型中校正潛在的混雜變量后的效應(yīng)估計。在觀察性研究中，由于缺乏隨機分配過程，組間可能存在大量不均衡的混雜因素，因此，必須報告多因素校正的效應(yīng)估計。
效應(yīng)估計的統(tǒng)計圖形可依據(jù)不同的效應(yīng)指標而做不同的選擇，常用的效應(yīng)估計統(tǒng)計圖形如圖2所示。具體而言，連續(xù)變量可以用帶誤差限的條圖（如評估阿利吉倫與氨氯地平片降壓的臨床試驗中的Figure 3[21]）、散點圖與箱線圖或者類似圖形的組合圖進行展示（如在經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后具有氯毗格雷高血小板反應(yīng)性的急性冠脈綜合征患者中比較替格瑞洛和普拉格雷的血小板反應(yīng)性研究的Figure 3[22]）；分類變量，若效應(yīng)指標是率，則可將率做成條圖(如阿利吉倫與氨氯地平片降壓的臨床試驗中的Figure 5[21])，若效應(yīng)指標是OR,RR或者HR，則可采用帶置信區(qū)間的點圖，橫向或是縱向均有大量研究實例（如吸煙、戒煙對體重及肥胖的影響研究，以及院外心臟驟停的發(fā)病及生存情況的時間變化趨勢研究中的Figure 2[23, 24]）；生存數(shù)據(jù)最適合的圖形當然是展示整個研究時期內(nèi)生存經(jīng)歷的Kaplan-Meier生存曲線，這在此前提及的隨機對照研究中已很常見[7, 14]。
圖 2. 臨床研究常用效應(yīng)估計統(tǒng)計圖形模板
A:帶誤差棒的條圖; B:箱線圖；C:散點圖+均數(shù)及其變異；
D:點圖；E:Kaplan-Meier曲線；F:累積事件曲線；G:森林圖
效應(yīng)估計的表格可以用一個較為通用的模板展示，具體如表2所示。此表對于連續(xù)變量、分類變量以及生存數(shù)據(jù)均適用，只需依據(jù)變量類型替換相應(yīng)的效應(yīng)指標即可。例如，連續(xù)性結(jié)局變量的均數(shù)差（如急性缺血性卒中病人強化降壓的CATIS研究中的Table 2[25]），分類結(jié)局變量的率差（如評估安定類藥物是否增加老年癡呆患者死亡率研究的Table 2[26]）、OR（如急性缺血卒中病人的動脈內(nèi)治療的隨機對照MR CLEAN研究的Table 2[27]）或者RR（如SWIFT PRIME研究[28]中比較卒中病人靜脈t-PA溶栓后支架取栓與單純靜脈t-PA溶栓的Table 2），以及生存數(shù)據(jù)的HR（此前提及的PLATO[29]中的Table 3和CHANCE研究[14]里的Table 2）。
除了單純的統(tǒng)計圖形和表格，也可將統(tǒng)計圖表進行結(jié)合，此即用“森林圖”展示研究結(jié)果。嚴格而言，森林圖是一種以無效線（橫坐標刻度為0或1）為中心，結(jié)合了數(shù)字、文本、圖形，同時展示各研究以及匯總研究結(jié)果的綜合圖形。不過在單個研究中，森林圖里并無匯總結(jié)果，展示的是各終點指標或者各暴露因素相應(yīng)的效應(yīng)估計值。具體實例如FREEDOM[30], CHANCE[14]等研究。
3. 補充敏感性分析
一般而言，一篇臨床研究文章在報告完基線信息和效應(yīng)估計后，基本已是完整的分析結(jié)果。不過很多情況下，研究者們通常還會進行“敏感性分析”，以獲得更為穩(wěn)健的結(jié)論。所謂“敏感性”是指當分析方法、統(tǒng)計模型、變量定義以及研究假定發(fā)生變化時，研究結(jié)果和結(jié)論的穩(wěn)健性[31, 32]。當敏感性分析的結(jié)論與主要分析結(jié)論一致時，可提升研究結(jié)論的可信度，但若不一致，則需進行進一步的討論，并給出合理的解釋。敏感性分析適用的場景非常廣泛，從數(shù)據(jù)的缺失值、離群值的不同處理策略，研究結(jié)局的不同定義，到不同的統(tǒng)計模型，以及相同的統(tǒng)計模型里的不同層次的協(xié)變量校正，研究人群的劃分，亞組分析等等均屬于敏感性分析的范疇[32]。
敏感性分析的結(jié)果沒有普遍統(tǒng)一的展現(xiàn)形式，基本上是變換不同的條件重復(fù)效應(yīng)估計的步驟。例如在CHANCE研究1年隨訪結(jié)果中，作者便依據(jù)不同的缺失值填補策略采用了三個統(tǒng)計模型，并依據(jù)不同亞組人群的劃分，分別估計氯毗格雷+阿司匹林對比單用阿司匹林預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的效果[33]。當然，有時也會使用森林圖來進行展示，尤其是進行亞組分析的時候，森林圖是最為普遍的展現(xiàn)方式，比如此前提及的ADVANCE研究[7]中的Figure 5以及CHANCE研究中[14]的Figure 2。
本文是臨床研究統(tǒng)計分析思路與統(tǒng)計圖表系列文章的首篇，對臨床研究統(tǒng)計分析思路與統(tǒng)計圖表做了一個概述。正如開篇所言，不同的臨床研究設(shè)計類型，其統(tǒng)計分析思路與方法會有所不同。本文并非企圖提供一個完全普適的臨床研究統(tǒng)計分析策略，而是旨在提供一種在通常情況下均可借鑒的、典型的統(tǒng)計分析思路，并嘗試通過模板化的統(tǒng)計圖表來體現(xiàn)、實現(xiàn)此思路。
目前，傳統(tǒng)的衛(wèi)生/生物統(tǒng)計教學(xué)中，統(tǒng)計方法與臨床研實例的銜接不夠，各統(tǒng)計方法間欠貫通，比較容易局限于“一招一式”教學(xué)模式中，難以形成一套簡約、實用的“組合拳法”。因此，筆者希望借此系列文章，貫通各統(tǒng)計方法，并將統(tǒng)計方法與臨床研究實例無縫對接。本系列后續(xù)文章將對基線信息的描述、效應(yīng)大小的估計以及敏感性分析各部分及其涉及的統(tǒng)計分析方法進行詳細的介紹。
參考文獻：
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