1. EGFR突變NSCLC：TKI聯(lián)合抗血管生成治療可顯著延長PFS；2. 新型第三代TKI治療EGFR突變NSCLC：ORR達54%；3. ROS1可用克唑替尼治療，而c-MET證據(jù)仍不足。EGFR突變NSCLC：TKI聯(lián)合抗血管生成治療可顯著延長PFS有部分臨床前研究表明，靶向EGFR和VEGF通路的雙重阻斷對EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）具有潛在的治療前景。RELAY研究是一項VEGFR2單抗Ramucirumab聯(lián)合EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）厄洛替尼一線治療EGFR突變NSCLC的隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床研究，結(jié)果顯示，TKI聯(lián)合抗血管生成藥物組的無進展生存（PFS）為19.4個月，相較于12.4個月TKI單藥的PFS顯著延長。研究結(jié)果發(fā)表于《Lancet Oncology》。該項研究在全球13個國家/地區(qū)的100家醫(yī)療中心開展，納入EGFR19外顯子缺失或21外顯子（L858R）突變，且無中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移的IV期NSCLC。以1:1的比例隨機分配，一組接受厄洛替尼150 mg/天+每2周一次靜脈使用Ramucirumab 10mg/kg，另一組給予厄洛替尼+匹配的安慰劑。研究主要終點是研究者評估的意向治療人群（ITT）的PFS。研究共納入449例患者，聯(lián)合組224例，厄洛替尼單藥組225例。中位隨訪時間為20.7個月（IQR 15.8–27.2）。Ramucirumab聯(lián)合厄洛替尼組的PFS為19.4個月（95％CI 15.4-21.6）比安慰劑聯(lián)合厄洛替尼組12.4個月的PFS（95％CI 11.0-13.5]）明顯延長，HR為0.59（95％CI 0.46-0.76, p<0.0001）。Ramucirumab加厄洛替尼組的221名患者中有159名（72％）發(fā)生了3–4級治療相關(guān)不良事件，而安慰劑加厄洛替尼組的225名患者中有121名（54％）發(fā)生。聯(lián)合抗血管組最常見的3-4級治療相關(guān)不良事件是高血壓 [52（24％）；僅3級]和皮炎 [33（15％）]，安慰劑加厄洛替尼組為皮炎[20（9％）]和肝酶升高[17（9％）]。該研究結(jié)果表明，VEGFR2單抗Ramucirumab聯(lián)合EGFR-TKI厄洛替尼相較于TKI單藥能顯著延長晚期EGFR突變型NSCLC患者的PFS，而安全性與單藥基本一致。該方案可能是EGFR突變NSCLC患者一線治療新選擇。新型第三代TKI治療EGFR突變NSCLC：ORR達54%接受TKI治療的EGFR突變NSCLC患者不可避免的會發(fā)生耐藥，Lazertinib是一種新型不可逆的第三代EGFR-TKI，日前，《Lancet Oncology》發(fā)表了其用于一代/二代TKI進展的EGFR突變NSCLC患者I/II期研究結(jié)果：Lazertinib具有良好的耐受性，客觀緩解率（ORR）達到54%。該研究納入一代或二代TKI進展的EGFR突變NSCLC患者，有腫瘤T790M突變檢測結(jié)果，共設(shè)計了7個劑量遞增隊列，分別為：20mg、40mg、80mg、120mg、160mg、240mg和320mg，并且在5種劑量進行了擴展隊列的研究。主要終點是安全性和耐受性，次要終點是可評估患者的ORR。在2017年2月15日至2018年5月28日之間，共有127名患者被納入劑量遞增隊列（n = 38）和劑量擴展隊列（n = 89）。未觀察到劑量限制性毒性。不良事件沒有劑量依賴性的增加。最常見的不良事件是1-2級皮疹或痤瘡（38/127，30％）和瘙癢（34，27％）。20例（16％）患者發(fā)生了3-4級不良事件，最常見的是3級不良事件是肺炎（4，3％）。治療相關(guān)3-4級不良事件發(fā)生在4名（3％）患者，6名患者（5％）報告了與治療相關(guān)的嚴重不良事件。沒有發(fā)生導致死亡的不良事件，也沒有與治療有關(guān)的死亡。在可評估療效患者（127）中，觀察到69例患者（54%；95%CI 46-63）具有客觀緩解。該早期研究結(jié)果表明，Lazertinib具有可耐受的安全性，并在EGFR TKI治療進展的NSCLC的患者中表現(xiàn)出良好的臨床活性。ROS1可用克唑替尼治療，而c-MET證據(jù)仍不足目前克唑替尼僅被批準用于ALK陽性晚期NSCLC患者，AcSé研究是一項在法國進行的克唑替尼用于c-MET或ROS1突變晚期NSCLC患者的II期研究，發(fā)現(xiàn)克唑替尼在不同基因改變患者中具有不同的有效率，研究結(jié)果發(fā)表于《Annals of Oncology》。研究共納入三個患者隊列，分別為c-MET擴增≥6拷貝、c-MET突變或ROS-1易位的晚期NSCLC。給予每日兩次克唑替尼250mg治療。主要終點是使用克唑替尼2個療程后的ORR，次要終點包括4個周期的疾病控制率、最佳ORR、PFS、總生存期和藥物耐受性。從2013年8月到2018年3月，對5606例患者進行了基因檢測，發(fā)現(xiàn)252例c-MET≥6個拷貝，74個c-MET突變和78個ROS-1易位。最終在II期試驗中，c-MET≥6拷貝隊列的25名患者、c-MET突變隊列的28名患者和ROS-1易位隊列的37名患者接受了克唑替尼的治療。在c-MET≥6個拷貝的隊列中，ORR為16％；在c-MET突變的隊列中，ORR為10.7％；在ROS-1隊列中為47.2％。在治療期間，最佳的ORR在c-MET-≥6個拷貝的隊列中為32％；在c-MET突變的隊列中為36％；在ROS-1易位隊列中為69.4％。安全數(shù)據(jù)與先前報道的一致。該結(jié)果進一步確認了ROS1易位NSCLC患者接受克唑替尼的療效。然而，在c-MET突變和c-MET≥6個拷貝的隊列中，克唑替尼治療兩個療程后的ORR不高，以及后續(xù)的最佳ORR都不足以證明克唑替尼在該人群中的治療發(fā)展。[1]Nakagawa K, Garon E B, Seto T, et al. Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated, EGFR-mutated, advanced non-small-cell lung cancer (RELAY): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2019.[2]Ahn M J, Han J Y, Lee K H, et al. Lazertinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: results from the dose escalation and dose expansion parts of a first-in-human, open-label, multicentre, phase 1–2 study[J]. The Lancet Oncology, 2019.[3]D Moro-Sibilot, N Cozic, M Pérol, J Mazières, J Otto, P J Souquet, R Bahleda, M Wislez, G Zalcman, S De Guibert, F Barlési, B Mennecier, I Monnet, R Sabatier, S Bota, C Dubos, V Verriele, V Haddad, G Ferretti, A Cortot, F De Fraipont, M Jimenez, N Hoog-Labouret, G Vassal, Crizotinib in c-MET- or ROS1-positive NSCLC: results of the AcSé phase II trial, Annals of Oncology, , mdz407.本文首發(fā)：醫(yī)學界腫瘤頻道
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