圖來源于Abdel-Haleem AM et al. Front 乳酸于1780年被瑞典化學家卡爾·W·希爾（Carl Wilhelm Scheele）首次從牛奶中分離出，長時間以來乳酸被認為僅僅是糖酵解過程中產(chǎn)生的廢物。近些年來，乳酸的一些新功能被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，比如乳酸可以被腫瘤細胞吸收轉(zhuǎn)運至線粒體進行氧化提供能量，腫瘤微環(huán)境中的乳酸對免疫細胞的殺傷功能有抑制作用，乳酸調(diào)控天然免疫信號（Cell | 抵抗還是“投降”，這是個值得思考的問題）等。然而從分子水平上對乳酸功能的研究、尤其是乳酸作為能源物質(zhì)以外的功能研究尚屬于一個存在大量未知、有待探索的嶄新領(lǐng)域。
2019年10月24日，芝加哥大學趙英明教授課題組（共同一作為Di Zhang和Zhanyun Tang）在Nature雜志發(fā)表了題為“Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation” 的研究，首次報道了乳酸作為組蛋白翻譯后的一種修飾，發(fā)揮著基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的功能。這項最新發(fā)現(xiàn)成為該領(lǐng)域的最新突破，不僅幫助人們對乳酸的功能有了嶄新的理解，而且將促使醫(yī)學生物學者們重新審視“瓦伯格效應”這個腫瘤研究中的經(jīng)典機制。
圖4. 組蛋白乳酸化修飾促進M2-like基因的表達 近十年來，芝加哥大學的趙英明課題組致力于表觀遺傳學新修飾的發(fā)現(xiàn)和功能研究，比如巴豆酸、琥珀酸、酮體等代謝通路來源的組蛋白修飾為揭示細胞代謝如何調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄提供了新的視角，對相關(guān)研究的評述于2017年發(fā)表在Nature reviews molecular and biology上。來自其他研究組的越來越多的研究也表明細胞代謝，表觀遺傳以及基因轉(zhuǎn)錄之間有密切聯(lián)系，比如糖脂代謝來源的組蛋白乙酰化調(diào)控腫瘤生長，組蛋白以及DNA的甲基化受到S-腺苷甲硫氨酸和a-酮戊二酸代謝影響從而調(diào)控干細胞分化和發(fā)育過程，組蛋白糖化后修飾對于染色質(zhì)結(jié)構(gòu)以及相關(guān)疾病具有潛在的調(diào)控作用（詳見BioArt報道：鄭慶飛博士等揭示組蛋白糖化翻譯后修飾對于染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響及其在疾病中潛在的調(diào)控作用）。免疫系統(tǒng)中存在促進炎癥的琥珀酸（succinate）修飾及抑制炎癥的衣康酸（itaconate）修飾（Nat Chem Biol | 北大王初/陳興合作利用半胱氨酸糖基化揭示衣康酸對糖酵解的調(diào)控作用）。乳酸修飾在參與腫瘤和免疫的調(diào)節(jié)中可能發(fā)揮著獨特的作用。在本項研究中，作者發(fā)現(xiàn)B16黑色素瘤和LLC1肺癌相關(guān)的巨噬細胞中促進腫瘤的Arg1和vegfa的高表達與組蛋白乳酸修飾成正相關(guān)，而與乙?；瘺]有關(guān)聯(lián)。而在細菌感染的免疫模型中，巨噬細胞的組蛋白乳酸化修飾在免疫炎癥晚期起到促進恢復穩(wěn)態(tài)的功能?？紤]到乳酸代謝在眾多正常生理以及病理過程中廣泛的被調(diào)節(jié)并發(fā)揮重要作用，新發(fā)現(xiàn)的組蛋白乳酸修飾可能為更廣泛的研究提供一種新的思路和分子機制。 據(jù)悉，該工作由趙英明課題組和芝加哥大學Lev Becker教授，Howard Shuman教授，加州大學圣地亞哥分校的任兵教授，佐治亞大學的Y. George Zheng教授，中國四川大學戴倫治教授，上海藥物所黃河研究員以及洛克菲勒大學的Robert. G. Roeder教授共同完成。原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-019-1678-1 制版人：小嫻子
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