編者按
近年來，隨著帕妥珠單抗等乳腺癌靶向藥物和小分子TKI藥物的不斷涌現(xiàn)，乳腺癌治療領(lǐng)域出現(xiàn)了許多優(yōu)化組合，給患者帶來了更大的獲益。但與此同時，藥物聯(lián)合應(yīng)用也可能帶來毒副作用的增加，在臨床治療中患者常會出哪些不良反應(yīng)？臨床醫(yī)生又該如何進(jìn)行管理以減輕藥物帶來的副作用？在2019 SIBCS大會上，《腫瘤瞭望》特邀來自寶島臺灣的劉俊宇教授為我們講解相關(guān)問題。
劉俊宇教授：HER2靶向治療藥物可以分成兩大類，分別是單克隆抗體和小分子抑制劑，這兩類藥物對機(jī)體產(chǎn)生副作用的機(jī)制是不同的。以單克隆抗體類藥物赫賽汀為例，其副作用主要是心臟毒性，但事實上患者用藥后心臟毒性的發(fā)生率并不高。綜合文獻(xiàn)來看，單藥治療大約為2%～4%。雙靶聯(lián)合治療也不會大幅增加心臟毒性，而是保持了單靶使用的毒性情況，因此它的毒性監(jiān)測結(jié)果和單靶是一致的。這也提醒我們在患者用藥過程中要注意定期監(jiān)測心臟功能。
患者服用小分子抑制劑后主要副作用是消化道癥狀。以拉帕替尼為例，其與化療藥物結(jié)合后會產(chǎn)生腹瀉、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，但實際上大部分患者都可以耐受。輕微的消化道反應(yīng)在用藥前可以使用藥物進(jìn)行預(yù)防，并根據(jù)患者癥狀的嚴(yán)重程度做劑量上的調(diào)整即可。
劉俊宇教授：T-DM1是新一代的HER2靶向藥物，其設(shè)計原理是單克隆抗體結(jié)合化療藥物DM1，并特異性地針對HER2陽性的乳腺癌細(xì)胞，但實驗室研究發(fā)現(xiàn)它對于其他的細(xì)胞也會造成一定的影響。EMILIA研究和KATHERINE研究結(jié)果證明：患者應(yīng)用T-DM1后，一小部分患者會出現(xiàn)肝臟損害；一些患者還會出現(xiàn)暫時性的血小板降低，但臨床停藥后大部分患者的血小板可以恢復(fù)。FDA報告中并未發(fā)現(xiàn)患者有持續(xù)性血小板低下的現(xiàn)象，大部分患者都可以恢復(fù)血小板正常功能。因此，在使用T-DM1時，要注意肝功能和血象的監(jiān)測。因該藥的靶向性很強(qiáng)，能夠選擇性地殺死乳腺癌細(xì)胞，所以惡心嘔吐或脫發(fā)之類的不良反應(yīng)實際發(fā)生率并不高。
劉俊宇教授：Atezolizumab是一種新型的免疫檢查點抑制劑，主要作用于PD-L1，從而使自身的免疫功能活化，其主要副作用和抗體本身關(guān)聯(lián)性比較小，人體免疫功能被活化增強(qiáng)后，免疫細(xì)胞會攻擊自身正常的組織。IMpassion130研究結(jié)果顯示，免疫檢查點抑制劑使用后患者產(chǎn)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率為3%-5%，常見表現(xiàn)有皮疹、甲狀腺功能低下，更為嚴(yán)重的會產(chǎn)生一些器官炎性反應(yīng)，比如肝炎、肺炎等，因此使用Atezolizumab時要特別注意監(jiān)測以上癥狀的出現(xiàn)。相較于傳統(tǒng)化療常見的惡心嘔吐等消化道反應(yīng)，Atezolizumab使用中發(fā)生率非常低，未來會有更多的證據(jù)證明Atezolizumab的應(yīng)用的方式和療效，同時它也證明了免疫療法對于三陰性乳癌的有效性。目前IMpassion130主要是與白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合，未來也許可以和其他化療藥物一起聯(lián)用。
劉俊宇教授：癌癥治療是日新月異，只要是藥理學(xué)上支持的聯(lián)合用藥策略都有可能增強(qiáng)抗癌效果，但還要經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗進(jìn)行驗證。例如，T-DM1過去主要是跟帕妥珠單抗聯(lián)合，但是臨床試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合并沒有顯著增強(qiáng)治療乳腺癌的效果，雖然二者聯(lián)合并不會增加心臟毒性，但臨床治療效果不明顯，不能作為最佳方案。T-DM1與拉帕替尼或者其他小分子TKI藥物結(jié)合是可期待的，但目前臨床實驗還在進(jìn)行中，尚需更多的臨床試驗結(jié)果來證實。當(dāng)然，這樣的聯(lián)合方案還要注意是否會增加心臟毒性，由于兩藥單用的副作用不同而聯(lián)合使用后會不會增強(qiáng)雙方的副作用，這也是值得關(guān)注的議題。
另外，Atezolizumab在膀胱癌、肺癌等其他癌癥的治療上也有應(yīng)用價值，一些臨床證據(jù)顯示它與其它化療藥聯(lián)合應(yīng)用能夠達(dá)到低毒有效的治療目的，因此未來Atezolizumab研究除與白蛋白結(jié)合型紫杉醇結(jié)合外，還可以探索與其他的化療藥物結(jié)合，以達(dá)到有效治療的目的。治療的副作用則要看與之聯(lián)合的藥物，Atezolizumab主要是免疫機(jī)能的亢進(jìn)，所以要注意對免疫相關(guān)不良反應(yīng)的監(jiān)測?？傊?，免疫檢查點抑制劑與化療藥聯(lián)合治療策略的安全性正逐步地獲得一些臨床試驗證據(jù)的支持！
專家簡介
臺北醫(yī)學(xué)大學(xué)醫(yī)學(xué)士
楊明大學(xué)生物藥學(xué)研究所博士
臺北榮民總醫(yī)院腫瘤醫(yī)學(xué)部藥物治療科主治醫(yī)師
臺北榮民總醫(yī)院內(nèi)科部輸血醫(yī)學(xué)科主任
（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）
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