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　　心力衰竭，簡(jiǎn)稱“心衰”，是各種心血管疾病的終末階段，被稱為“心血管病的最后戰(zhàn)場(chǎng)”。近期，阜外醫(yī)院胡盛壽院士、王增武教授等發(fā)表的最新調(diào)查結(jié)果顯示，在我國(guó)≥35歲居民中，加權(quán)后心衰患病率為1.3%，即大約1370萬(wàn)人患有心衰，相較2000 年心衰患病率增加了44%。研究者同時(shí)指出，心血管病死亡率高居首位。心衰患病率增長(zhǎng)迅速，住院率和病死率居高不下，持續(xù)消耗著大量的醫(yī)療資源。因此，新的藥物作用靶點(diǎn)及新型藥物的研發(fā)勢(shì)在必行。既往20年，金三角降低了心衰患者的死亡率，數(shù)年前ANRI對(duì)比ACEI使心衰死亡率進(jìn)一步降低。

　　SGLT2抑制劑，即鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑，是一種新型降糖藥，主要通過選擇性抑制位于腎臟近曲小管的SGLT2來阻斷腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄量，從而發(fā)揮降糖作用。目前上市的藥物主要有達(dá)格列凈、卡格列凈和恩格列凈。上述藥物在上市前進(jìn)行的心血管結(jié)局研究（CVOT）顯示SGLT2抑制劑可帶來心血管獲益。由此，SGLT2抑制劑開始了在心血管領(lǐng)域的探索，并逐漸深入至慢性心衰治療中。本文將對(duì)SGLT2抑制劑在慢性心衰治療中研究進(jìn)展進(jìn)行概述。

1.1SGLT2抑制劑在糖尿病患者中的CVOT研究

　　SGLT2抑制劑在糖尿病患者中的CVOT研究主要包括EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI58和CREDENCE研究。2015年公布的EMPA-REG OUTCOME研究顯示，恩格列凈能在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，顯著降低MACE事件（即心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）風(fēng)險(xiǎn)達(dá)14% (P=0.04) ，降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)32%（P<0.001），同時(shí)能夠降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)38% (P<0.001)。恩格列凈是全球首個(gè)經(jīng)RCT研究證實(shí)長(zhǎng)期心血管安全性良好且心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低最明顯的口服降糖藥物。2017年公布的CANVAS Program 研究顯示，與安慰劑組相比，坎格列凈組顯著降低MACE事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)14% (P=<0.0001)，但復(fù)合終點(diǎn)的各組分及全因死亡在兩組之間的差異并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與安慰劑組相比，卡格列凈組可使心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低33%，心衰住院或心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)降低22%。2018 年公布的DECLARE-TIMI 58 研究顯示，達(dá)格列凈組可觀察到MACE事件風(fēng)險(xiǎn)降低，但尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組對(duì)比，全因死亡無(wú)顯著差異。但與安慰劑相比，達(dá)格列凈可使心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低27%，心衰住院或心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)降低17%。CREDENCE研究是卡格列凈側(cè)重于腎臟風(fēng)險(xiǎn)的一項(xiàng)研究，其中50％合并心血管疾病，該試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了卡格列凈在CANVAS Program研究中報(bào)道的心血管保護(hù)作用。

　　另有一項(xiàng)真實(shí)世界研究，EMPRISE研究，收集了2014年至2019年恩格列凈在美國(guó)的臨床使用數(shù)據(jù)，旨在分析恩格列凈在真正世界中的相對(duì)有效性與安全性。最終的研究結(jié)果尚未公布，但2018年11月公布的EMPRISE研究初步結(jié)果顯示：與DDP4抑制劑相比，無(wú)論2型糖尿病患者是否合并心血管疾病，恩格列凈都能降低患者的心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。這一結(jié)果為具有里程碑意義的EMPA-REG OUTCOME試驗(yàn)提供了支持。

1.2不同SGLT2抑制劑在糖尿病患者中心血管獲益差異

　　雖然三種SGLT2抑制劑COVT研究結(jié)果均證實(shí)了其心血管獲益，但不同藥物之間仍顯示出了差異。3個(gè)代表性研究中，DECLARE-TIMI58研究樣本量最大、隨訪時(shí)間最長(zhǎng)，但獲得的陽(yáng)性結(jié)果卻也是最少的。研究顯示，達(dá)格列凈僅僅能夠降低次要終點(diǎn)，降低心衰住院以及心衰住院或心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)，而并不能降低主要終點(diǎn)事件MACE事件風(fēng)險(xiǎn)，也不能降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。而相比之下，恩格列凈和卡格列凈取得了更好的研究結(jié)果，二者均可降低MACE事件風(fēng)險(xiǎn)。其中，恩格列凈研究結(jié)論最為突出，不僅降低了MACE事件風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)降低了全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，而且各種風(fēng)險(xiǎn)降低幅度均高于或等于另外兩種藥物，降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)38%，效果顯著。而卡格列凈雖然降低了MACE事件風(fēng)險(xiǎn)，但復(fù)合終點(diǎn)的各組分及全因死亡與對(duì)照組之間的差異并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這可能與各研究入選患者基線水平不同相關(guān)，EMPA-REG OUTCOME研究入選人群中99%合并心血管疾病，CANVAS Program、DECLARE-TIMI58研究分別僅合并65.6%和40.6%心血管疾病，其余入選人群為合并有心血管危險(xiǎn)因素。

　　針對(duì)藥物安全性，因?yàn)镾GLT2抑制劑經(jīng)尿排糖，泌尿生殖系感染較為常見。CANVAS Program研究顯示，卡格列凈可增加截肢風(fēng)險(xiǎn)，但CREDENCE研究的次要終點(diǎn)指出卡格列凈總體安全性良好，與安慰劑相比，不增加下肢截肢或骨折風(fēng)險(xiǎn)。

　　綜上，依據(jù)目前研究證據(jù)，在糖尿病患者中，恩格列凈心血管獲益最大，卡格列凈不良反應(yīng)最為嚴(yán)重。不同藥物代表性研究之間的區(qū)別，詳見表1。

表1  不同SGLT2抑制劑代表性研究對(duì)比

　　注：a：CANVAS Program研究報(bào)道中位隨訪時(shí)間為188.2周，經(jīng)計(jì)算約等于3.6年；

　　b：MACE事件包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中； 

　　c：（-）代表試驗(yàn)結(jié)果為陰性，未顯示降低相應(yīng)心血管風(fēng)險(xiǎn)；

2.1SGLT2抑制劑在不合并糖尿病的HFrEF患者中的研究

　　DAPA-HF研究是第一個(gè)公布的SGLT2抑制劑對(duì)不合并T2DM的HFrEF患者預(yù)后影響的研究。結(jié)果顯示，在心衰標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，加用達(dá)格列凈可顯著降低心血管死亡或心衰惡化（包括因心衰住院或緊急就診）風(fēng)險(xiǎn)26%（P=0.00001），降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)18%（P=0.029），降低心衰惡化風(fēng)險(xiǎn)達(dá)30%（P=0.00003），而且可以顯著降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)17%（P=0.022），顯著改善患者KCCQ生活質(zhì)量評(píng)分達(dá)15%（P<0.001）。亞組分析顯示，無(wú)論是否合并糖尿病，無(wú)論基線是否使用ARNI，達(dá)格列凈均顯著降低心血管死亡或心衰惡化風(fēng)險(xiǎn)。安全性分析結(jié)果顯示：達(dá)格列凈總體安全性良好，低血糖、低血容量和腎損傷事件的發(fā)生率均與安慰劑相當(dāng)。2019年9月，美國(guó)心衰學(xué)會(huì)(HFSA）公布的DEFINE-HF研究顯示，對(duì)于伴或不伴T2DM的HFrEF患者，應(yīng)用達(dá)格列凈6-12周均可改善HFrEF患者臨床癥狀和生活質(zhì)量，優(yōu)化心衰患者易損期治療策略，且早期使用早期獲益。

　　達(dá)格列凈正在進(jìn)行的DETERMINE-Reduced研究將評(píng)估其對(duì)HF患者運(yùn)動(dòng)能力的影響。EMPEROR-Reduced研究旨在評(píng)估恩格列凈在HFrEF患者中降低心血管死亡和心衰住院方面的效果。CHIEF-IHF研究旨在收集真實(shí)世界證據(jù)，支持卡格列凈在心血管領(lǐng)域方面的新適應(yīng)癥。該研究預(yù)計(jì)在美國(guó)注冊(cè)約1900名成人心衰患者，其中既包括糖尿病患者，也包括非糖尿病患者。

2.2SGLT2抑制劑在HFrEF治療中的應(yīng)用前景

　　DAPA-HF研究結(jié)果令人振奮，SGLT2抑制劑有望為慢性心衰治療帶來歷史性變革。但目前循證證據(jù)尚少，需要更多的RCT研究和真實(shí)世界研究進(jìn)一步論證。恩格列凈和卡格列凈對(duì)HFrEF患者心血管死亡和心衰住院的影響也需要相應(yīng)的臨床研究進(jìn)行評(píng)估。隨著目前正在進(jìn)行的EMPEROR等大型研究結(jié)果的公布，SGLT2抑制劑對(duì)HFrEF患者心血管預(yù)后的作用將更加明確。

　　DAPA-HF研究證實(shí)達(dá)格列凈在應(yīng)用ARNI的基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低了心血管死亡或心衰惡化風(fēng)險(xiǎn)。PARADIGM研究因提前達(dá)到研究終點(diǎn)而提前終止了試驗(yàn)，ARNI上市應(yīng)用于臨床后也獲得了一致性好評(píng)。若SGLT2抑制劑能在現(xiàn)有的最佳藥物治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低心衰患者心血管死亡，勢(shì)必會(huì)成為我們攻克心衰難題的最強(qiáng)后備力量。但DAPA-HF研究中ARNI使用率僅達(dá)到了11%，說服力有限。未來需要更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究來證實(shí)SGLT2抑制劑能否在應(yīng)用ARNI前提下進(jìn)一步降低了心血管死亡或心衰惡化風(fēng)險(xiǎn)。

　　與此同時(shí)，恩格列凈和卡格列凈也在進(jìn)行相關(guān)研究。EMPEROR-Preserved研究將評(píng)估恩格列凈在HFpEF患者中降低心血管死亡和心衰住院方面的效果。SGLT2抑制劑能否改變歷史，攻克世界難題，成為第一個(gè)改善HFpEF患者預(yù)后的藥物，值得我們共同期待。

　?。?）通過糾正高糖毒性、改善血脂紊亂，減少氧化應(yīng)激，增加心肌對(duì)葡萄糖的氧化，增加ATP的合成，從而改善心肌細(xì)胞能量代謝。

　　（2）通過利鈉和利尿作用減輕前負(fù)荷，即容量負(fù)荷，由于其獨(dú)特的排糖利尿機(jī)制，SGLT2抑制劑主要減少組織間液容量，而對(duì)血容量影響較小，所以，減輕容量負(fù)荷時(shí)并沒有減少組織灌注。而傳統(tǒng)袢利尿劑，在減輕容量負(fù)荷時(shí)則會(huì)減少有效血容量。所以，二者相比，袢利尿劑雖然利尿效果更佳，但卻不能改善心衰預(yù)后，而SGLT2抑制劑雖然利尿效果劣于袢利尿劑，卻能改善慢性心衰預(yù)后。

　?。?）通過降低動(dòng)脈血壓和改變血管功能來減輕心臟后負(fù)荷。

　?。?）SGLT2抑制劑直接抑制心肌Na+/H+交換，增加線粒體Ca+水平，加強(qiáng)心肌收縮功能，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用。

　?。?）通過抗炎、抗心肌纖維化和改善心室重構(gòu)延緩心衰進(jìn)展。　

　?。?）SGLT2抑制劑可通過控制糖尿病患者發(fā)生心衰的多種危險(xiǎn)因素而降低心衰風(fēng)險(xiǎn)，如高血壓、動(dòng)脈硬化、糖尿病腎臟、高尿酸、肥胖等。

　　SGLT2抑制劑心血管獲益機(jī)制仍在探索階段，短期獲益機(jī)制與長(zhǎng)期獲益機(jī)制可能存在不同，血流動(dòng)力學(xué)的改變可能在其中發(fā)揮重要作用，不同作用機(jī)制之間可能存在交互影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的作用機(jī)制是否同樣適合人類有待進(jìn)一步考證，作用機(jī)制在HFrEF和HFpEF中是否存在差異也尚不明確。未來需要更多專家、學(xué)者進(jìn)行更多相關(guān)研究以解釋上述疑問。明確獲益機(jī)制有助于SGLT2抑制劑更精確地應(yīng)用于慢性心衰治療，指導(dǎo)臨床選擇最恰當(dāng)?shù)倪m應(yīng)癥，獲得最佳療效。