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Cell：新研究表明新一代免疫檢查點(diǎn)抑制劑呼之欲出

2020.01.12

治療癌癥的三大常規(guī)手段是外科摘除、放療和化療。幾年來，諸如免疫檢查點(diǎn)療法之類的癌癥免疫療法異軍突起，備受矚目。這類療法通過激活人體免疫系統(tǒng)來治療癌癥，具有相對較少的副作用和相對更好的抗癌效果。此外，針對某些癌癥，即便處于癌癥晚期，這類療法也可顯著提高患者的長期存活率，甚至可能實(shí)現(xiàn)完全治愈。

免疫檢查點(diǎn)是指免疫系統(tǒng)中存在的一些抑制性信號通路，比如PD-1/PD-L1通路和CTLA-4通路。在正常情況下，為了阻止活化的T細(xì)胞破壞正常的人體細(xì)胞，免疫系統(tǒng)能夠通過激活PD-1/PD-L1等免疫檢查點(diǎn)來控制T細(xì)胞的活化進(jìn)程，防止出現(xiàn)T細(xì)胞錯誤地攻擊正常的細(xì)胞。然而，癌細(xì)胞通過表達(dá)表面蛋白PD-L1特異性地識別T細(xì)胞表面上的PD-1，竊取這種控制機(jī)制，從而激活免疫檢查點(diǎn)來抑制T細(xì)胞的免疫活性，這就會導(dǎo)致癌細(xì)胞逃避免疫識別和茁壯生長。這就為癌癥治療開創(chuàng)了全新的免疫治療思路——通過免疫檢查點(diǎn)抑制劑阻斷CTLA-4或PD-1等免疫檢查點(diǎn)，阻止癌細(xì)胞竊取這種控制機(jī)制，從而釋放免疫系統(tǒng)自身的能力來攻擊癌癥。

免疫檢查點(diǎn)療法通過抑制免疫檢查點(diǎn)活性，釋放腫瘤微環(huán)境中的免疫剎車，重新激活T 細(xì)胞對腫瘤的免疫反應(yīng)，從而達(dá)到抗腫瘤的作用。PD-1的天然配體有兩個，分別為PD-L1和PD-L2。目前研究和應(yīng)用最廣泛的免疫檢查點(diǎn)抑制劑之一就是PD-1/PD-L1抑制劑。然而，實(shí)際上只有約20%～40%的患者能夠從PD-1/PD-L1抑制劑治療中獲益，兩個重要因素是免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境中缺乏腫瘤特異性T細(xì)胞和T細(xì)胞經(jīng)歷功能性耗竭。

作為最致命的癌癥之一，胰腺癌對免疫檢查點(diǎn)療法的抵抗性是出了名的。近期，科學(xué)家們已發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)VISTA在浸潤到胰腺瘤中的免疫細(xì)胞（特別是巨噬細(xì)胞）中過量表達(dá)，因此當(dāng)進(jìn)行PD-L1抑制時，有活性的VISTA通路更大程度地降低這種腫瘤中的T細(xì)胞免疫反應(yīng)。這表明利用PD-1/PD-L1抑制劑治療胰腺癌可能遭遇失敗的原因在于活性的VISTA通路仍然抑制T細(xì)胞免疫反應(yīng)，阻斷VISTA有望改善PD-L1抑制劑對胰腺癌的療效。這也意味著還可能靶向其他的免疫檢查點(diǎn)來改善現(xiàn)有癌癥免疫療法的療效。

在一項(xiàng)新的研究中，來自法國國家科學(xué)研究中心等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)作為一種新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑，NKG2A抗體能夠潛在地促進(jìn)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的抗腫瘤能力，當(dāng)與現(xiàn)有的癌癥免疫療法相結(jié)合時能更好地治療癌癥患者。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both T and NK Cells”。

圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.10.014。

這項(xiàng)研究的關(guān)鍵在于一種稱為NKG2A的受體分子。這些研究人員發(fā)現(xiàn)阻斷這種受體可增強(qiáng)小鼠體內(nèi)的NK細(xì)胞和T細(xì)胞的免疫活性，從而提高抗腫瘤免疫反應(yīng)。他們開發(fā)出一種稱為Monalizumab的NKG2A抗體。它是一種人源化的單克隆抗體。

在實(shí)驗(yàn)中，這些研究人員將小鼠分為四組，第一組小鼠僅給予Monalizumab單抗，第二組小鼠僅給予PD-L1單抗，第三組小鼠聯(lián)合給予Monalizumab單抗和PD-L1單抗，第四組小鼠作為對照組。這些小鼠事先通過皮下注射接種了B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞。

他們發(fā)現(xiàn)相比于對照組，僅給予PD-L1單抗最多可讓40%的小鼠存活下來，單獨(dú)給予Monalizumab單抗并沒有帶來顯著的抗癌作用，但是聯(lián)合給予這兩種單抗最多可讓75%的小鼠存活下來，這就揭示了NKG2A單抗聯(lián)合用藥具有強(qiáng)大的抗癌潛力。

更重要的是，這些研究人員還在31例鱗狀細(xì)胞頭頸癌患者中開展II期臨床試驗(yàn)。這些患者可分為多組，分別給予不同劑量的Monalizumab單抗。除此之外，這些患者還接受西妥昔單抗（cetuximab）治療。西妥昔單抗是一種EGFR抑制劑，已被批準(zhǔn)用于治療頭頸癌。中期臨床試驗(yàn)結(jié)果Monalizumab單抗和西妥昔單抗的聯(lián)合用藥達(dá)到了31％的客觀緩解率，有50%患者的病情得到穩(wěn)定控制，更有1名患者的病灶完全消失。

Monalizumab單抗在臨床試驗(yàn)中的安全性也是不錯的。截止到2018年10月，參與治療的患者達(dá)到40名，沒有出現(xiàn)額外的安全性問題。最常見的不良反應(yīng)是疲乏、發(fā)熱和頭痛。

這些數(shù)據(jù)顯示出，Monalizumab單抗和西妥昔單抗聯(lián)合用藥對患者具有較高的緩解率和反應(yīng)持久性。

由此可見，作為一種新型的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，NKG2A抗體可通過增強(qiáng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)，因而可作為第一代癌癥免疫療法的補(bǔ)充。

參考資料：Pascale André et al. Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both T and NK Cells. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2018.10.014.

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