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客觀緩解率翻倍！NK+PD-1成為阻擊非小細(xì)胞肺癌的王炸組合
這項(xiàng)研究由廣東省蛋白質(zhì)組學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室姜勇教授團(tuán)隊(duì)帶領(lǐng)開展，目的是評估派姆單抗加同種異體NK細(xì)胞在先前接受過治療的晚期NSCLC患者中是否安全有效。
研究最終招募109例PD-L1高表達(dá)非小細(xì)胞肺癌患者，隨機(jī)分為A組（55例）、B組（54例）。參加這項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的大多數(shù)患者是現(xiàn)吸煙者或既往有吸煙史者，患有非鱗狀組織學(xué)腫瘤，并且以前接受過一線系統(tǒng)治療。
試驗(yàn)設(shè)計(jì)：
這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的目的非常明確，分為A，B兩組。
A組接受PD-1（派姆單抗）+同種異體NK細(xì)胞治療。（1個NK細(xì)胞治療過程包含2個周期，每周期28天，在第一個周期的第12、13和14天和第二個周期的第26、27、28天共進(jìn)行6次NK細(xì)胞輸注。）
B組患者僅接受派姆單抗，在21天周期的第1天注射（10 mg/kg），直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果：
這項(xiàng)研究的結(jié)果非常振奮人心，輸注擴(kuò)增的NK細(xì)胞后，患者的NK細(xì)胞數(shù)量顯著增加，抗癌效果倍增。
通過放射學(xué)評估客觀緩解率，并根據(jù)實(shí)體腫瘤緩解評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）指南進(jìn)行判斷，所選患者的ORR為27.5%，A組的ORR為36.5%，明顯優(yōu)于B組的18.5%。這表明，派姆單抗聯(lián)合NK細(xì)胞療法的治療效果是單純采用派姆單抗治療近1倍。此外，A組患者在采用派姆單抗聯(lián)合NK細(xì)胞治療后，腫瘤最大橫向直徑（MTD）顯著縮短。
值得注意的是，聯(lián)合處理后，NK細(xì)胞從占總細(xì)胞群的8.76％±4.06％增長到20.67％±5.31％，翻了將近三倍，有趣的是，治療后A組Th1細(xì)胞因子的水平顯著增加，這些細(xì)胞因子包括IL-2，TNF-β和IFN-γ，增強(qiáng)抗感染免疫能力。
聯(lián)合治療后，A組淋巴細(xì)胞，尤其是NK細(xì)胞的數(shù)量顯著增加（圖A）。
盡管在B組中發(fā)現(xiàn)了對派姆單抗治療有一定療效的事實(shí)，但在聯(lián)合治療后，A組中癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1（Cyfra21-1）或碳水化合物抗原125（CA125）的水平均顯著降低（圖C）。
與B組的派姆單抗治療方案相比，A組的聯(lián)合治療方案治療后血液循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）明顯減少（圖D） 。CTC的減少反映了NK細(xì)胞能夠通過靶向血液中的腫瘤細(xì)胞清除體內(nèi)殘余的腫瘤細(xì)胞，來防止癌癥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，這對于所有的腫瘤患者都是意義重大的。
在數(shù)據(jù)截止時，A組患者的平均總生存（OS）為15.5個月（圖A），比B組患者更長。在所分析的所有亞組中均一致觀察到A組患者接受聯(lián)合治療的益處（圖B）。
在PD-L1 ≥50％的患者中，A組患者的中位OS為17.0個月，比B組患者的中位OS更長（圖C）。此外，接受多療程N(yùn)K細(xì)胞輸注的患者的中位OS明顯長于僅接受單療程N(yùn)K細(xì)胞輸注的患者（圖D）.
A組患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為6.5個月（圖A），優(yōu)于B組患者。在所分析的所有亞組中，都始終觀察到A組患者接受聯(lián)合治療的益處（圖B）。PD-L1 TPS為50％或更高的A組患者的中位PFS為7.0個月，比相應(yīng)的B組患者更長（圖C）。
此外，在整個試驗(yàn)過程中，治療耐受性良好。研究者先前的試驗(yàn)證實(shí)NK細(xì)胞輸注沒有嚴(yán)重的副作用，因此不良反應(yīng)應(yīng)歸于派姆單抗所致，但不良事件均可控，對癥治療后所有癥狀均緩解。
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NK細(xì)胞強(qiáng)大的抗癌功能
與其他抗癌免疫細(xì)胞相比，如細(xì)胞毒性T細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞，NK細(xì)胞殺滅腫瘤和病毒感染細(xì)胞的作用更強(qiáng)、更有效。因?yàn)樗募せ畈灰蕾囉谀[瘤細(xì)胞表面抗原，也不需要像T細(xì)胞一樣，要經(jīng)過免疫系統(tǒng)的抗原辨識反應(yīng)才確定“攻擊”目標(biāo)。NK細(xì)胞游弋在全身血管行使免疫監(jiān)視功能，它能在第一時間發(fā)現(xiàn)并啟動免疫防御功能，迅速殺死病變、癌變的細(xì)胞，因此被醫(yī)學(xué)界公認(rèn)為抗癌第一道防線。
而對于癌癥患者來說，一方面，腫瘤的生長阻礙了NK細(xì)胞在骨髓內(nèi)的分化、成熟；另一方面，因?yàn)榘┘?xì)胞的侵害，身體中殘存的NK細(xì)胞戰(zhàn)斗力極弱，普遍存在免疫功能低下、不能有效識別、殺滅癌細(xì)胞的情況。所以，健康時的NK細(xì)胞比得病時的細(xì)胞活性更強(qiáng)、殺傷力更勝一籌。
在這項(xiàng)研究中，具有激活狀態(tài)和細(xì)胞毒性狀態(tài)的人類高活性NK（HANK）細(xì)胞來自適當(dāng)?shù)耐N異體供體。輸注擴(kuò)增NK細(xì)胞后，患者的NK細(xì)胞數(shù)量顯著增加，但僅用派姆單抗治療的患者對血液中的NK細(xì)胞數(shù)量未顯示任何顯著影響，這表明患者中的NK細(xì)胞的增加是由供體來源的NK細(xì)胞引起的。而研究者們發(fā)現(xiàn)，將派姆單抗與同種異體NK細(xì)胞療法聯(lián)合使用可顯著增強(qiáng)免疫功能，特別是細(xì)胞免疫。
此外，公認(rèn)的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）減少能夠反映NK細(xì)胞通過靶向血液中的CTC來防止轉(zhuǎn)移并減輕殘余腫瘤負(fù)荷。
此研究是目前所知的第一個研究派姆單抗和NK細(xì)胞輸注聯(lián)合使用的安全性和有效性試驗(yàn)，派姆單抗聯(lián)合NK細(xì)胞在先前接受過治療的PD-L1+晚期非小細(xì)胞肺癌患者中提高了生存率。
該研究結(jié)果表明，將抗PD-1或抗PD-L1抗體與NK細(xì)胞聯(lián)合使用可增強(qiáng)抗腫瘤作用，并為先前接受過PD-L1+晚期治療的非小細(xì)胞肺癌患者提供全新的治療方案。
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關(guān)于NK細(xì)胞的更多研究
經(jīng)過幾十年的臨床研究，世界上已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了既增強(qiáng)了NK細(xì)胞活性，又成功增加了NK細(xì)胞的數(shù)量，完成了NK細(xì)胞回輸體內(nèi)對抗癌細(xì)胞必備的兩項(xiàng)基本要求。目前，無論是中國、日本還是美國，NK細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)都已經(jīng)非常成熟，正在進(jìn)行廣泛的臨床研究，詳情可以咨詢醫(yī)學(xué)部關(guān)于NK細(xì)胞的更多研究信息。小編堅(jiān)信，將會有越來越多的細(xì)胞免疫技術(shù)和藥物聯(lián)合使用的試驗(yàn)不斷涌現(xiàn)，只要不放棄任何一點(diǎn)希望，攻克癌癥指日可待！
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