2018年11月，美國FDA批準禮來制藥子公司Loxo Oncology的高選擇性口服TRK抑制劑Larotretinib（拉羅替尼，LOXO-101，商品名Vitrakvi）上市，用于治療不可手術或轉移性的，現(xiàn)有治療方案進展或無可替代治療方案的，NTRK基因融合而且無已知耐藥突變的成人和兒童實體瘤患者。
FDA英文版說明書：
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/211710s000lbl.pdf
劑量和給藥方法
※推薦劑量
（1）如果患者的體表面積≥1 m2，每天二次，每次100mg，空腹或隨餐口服。
（2）如果患者的體表面積＜1 m2，每天二次，每次100mg/m2，空腹或隨餐口服。如果漏服，發(fā)現(xiàn)時若離下次服藥6小時以上，可以按量補服，下次服藥仍按照原間隔時間。如果服藥后發(fā)生嘔吐，不可補服，下次服藥仍按照原間隔時間。
※劑量調整
如果發(fā)生3/4級不良反應，暫停Larotretinib，按表1減量直至癥狀緩解至1級以下，在四周內緩解可按表1減量重新服用。如果癥狀在四周后仍無法緩解，永久停用Larotretinib。
應避免與強效CYP3A4抑制劑同時使用，如果不可避免時，將Larotretinib的劑量減半，停用CYP3A4抑制劑3-5個半衰期后，恢復Larotretinib原劑量。
應避免與強效CYP3A4誘導劑同時使用，如果不可避免時，將Larotretinib的劑量加倍，停用CYP3A4誘導劑3-5個半衰期后，恢復Larotretinib原劑量。
對于中至重度肝損害（Child-Pugh B級和C級）患者，Larotretinib的劑量減半。
劑型和規(guī)格
膠囊：25mg和100mg。口服溶液：20 mg/mL。
不良反應和注意事項
※神經(jīng)毒性
176例服用Larotretinib的患者，神經(jīng)毒性發(fā)生比例為：所有級別53%，3級6%（包括譫妄2%，構音障礙1%，頭昏眼花1%，行走障礙1%和感覺異常1%），4級腦病1例（0.6%）。65%的患者在服用Larotretinib的第一個月發(fā)生神經(jīng)毒性。7%的患者因神經(jīng)毒性而減量。當患者發(fā)生神經(jīng)毒性時，不可駕駛或操作危險機器。
※肝毒性
176例服用Larotretinib的患者，肝毒性發(fā)生比例為：所有級別45%，3級ALT或AST升高比例6%，4級ALT升高1例（0.6%）。中位肝毒性發(fā)生時間為2個月。4%的患者因AST升高減量，6%的患者因ALT升高減量，2%的患者因ALT或AST升高永久停藥。服藥第一個月，每二周檢查肝功能，之后每月復查一次或按醫(yī)囑。
※胚胎-胎兒毒性
動物試驗顯示，Larotretinib有胚胎-胎兒毒性?；颊吆桶閭H應在服藥期間和停藥一周內，使用有效的避孕措施。
※常見不良反應
最常見不良反應（≥20%）：疲勞，惡心，頭暈，嘔吐，貧血，AST升高，咳嗽，ALT升高，便秘和腹瀉。常見嚴重不良反應（≥2%）：發(fā)熱，腹瀉，敗血癥，腹痛，脫水，蜂窩織炎和嘔吐。54%的患者發(fā)生3級和4級不良反應，37%的患者因不良反應暫?；驕p量，13%的患者永久停藥。
常見停藥原因（比例分別為1-2%）：腦水腫，腸穿孔，心包積液，胸腔積液，小腸梗阻，脫水，疲勞，ALT升高，AST升高，腸外瘺，淀粉酶升高，脂肪酶升高，肌無力，腹痛，哮喘，食欲下降，呼吸困難，低鈉血癥，黃疸，暈厥，嘔吐，急性髓系白血病和惡心。最常見暫?；驕p量原因（≥3%）：ALT升高（6%），AST升高（6%）和頭昏眼花（3%）。導致減量的不良反應82%發(fā)生在服藥頭三個月。
常見不良反應（≥10%）和實驗室檢驗指標異常（（≥5%）見表2和表3。
藥代動力學
Larotretinib膠囊和口服溶液是硫酸鹽，結構式見圖1，分子量526.51克每摩爾。Larotretinib硫酸鹽是灰白色至粉黃色固體，不吸濕，37℃下，pH1.0時極易溶于水，pH6.8時易溶于水。100mg Larotretinib膠囊相當于123mg Larotretinib硫酸鹽。
Larotretinib是一種原肌球蛋白受體激酶（TRK）A/B/C抑制劑，對NTRK 1/2/3基因融合敏感，對TRKA和TRKC激酶結構域突變耐藥，比如G595R，G623R，G696A和F617L等突變。
Larotretinib服藥1小時后達到血藥濃度峰值，平均半衰期為2.9小時，3天后達到穩(wěn)態(tài)，Cmax平均值為788ng/mL。血漿蛋白結合率70%，表觀清除率98升每小時。Larotretinib膠囊的平均生物利用度為34%，口服溶液的AUC類似，Cmax升高36%。健康人與高脂食物同服Larotretinib膠囊時，和空腹口服比較，AUC類似，Cmax減少35%。
Larotretinib主要通過肝CYP3A4酶代謝，它是BCRP和P-gp的底物。年齡，性別和體重對Larotretinib的代謝沒有臨床意義上的影響。終末期腎?。ㄐ枰肝觯┗颊叻?/span>Larotretinib時，AUC升高1.5倍，Cmax升高1.3倍。對于輕度肝損害（Child-Pugh A級）患者，AUC升高1.3倍，Cmax類似；對于中度肝損害（Child-Pugh B級）患者，AUC升高2倍，Cmax類似；對于重度肝損害（Child-Pugh C級）患者，AUC升高3.2倍，Cmax升高1.5倍。
如果與強效CYP3A4抑制劑合用，將會顯著增加血藥濃度，比如聯(lián)用伊曲康唑時，Larotretinib的Cmax升高2.8倍，AUC升高4.3倍.。
如果與強效CYP3A4誘導劑合用，將會顯著降低血藥濃度，比如聯(lián)用利福平時，Larotretinib的Cmax↓71%，AUC↓81%。
如果與強效P-gp抑制劑合用，將會顯著增加血藥濃度。原英文說明書中，此處為利福平，顯然有誤，利福平是P-gp誘導劑。
如果與強效CYP3A4底物合用，將會顯著增加血藥濃度，比如聯(lián)用咪達唑侖時，Larotretinib的Cmax和AUC升高1.7倍.。
臨床療效
LOXO-TRK-14001, SCOUT和NAVIGATE三個臨床研究里的55例NTRK融合實體瘤患者可供評估療效，中位年齡45歲，22%小于18歲，53%男性，67%白人，93%PS評分為0-1，82%晚期，18%局部晚期并不可手術，98%之前接受過手術或放療或全身治療，82%之前接受過2種（中位值）全身治療，35%之前接受過3種以上全身治療。50例患者NTRK融合NGS陽性，5例患者NTRK融合FISH陽性。
臨床療效見表4，表5和表6。
儲存
膠囊于室溫（20℃-25℃）保存，避免受潮，允許短期儲存于15℃-30℃環(huán)境下。
口服溶液儲存于冰箱，2℃-8℃，不可冷凍。
口服溶液服用方法
Larotretinib口服溶液為玻璃瓶包裝，配有瓶口接頭一個，1mL或5mL口服注射器一支（用純凈水清洗后晾干可重復使用一周），見下圖。
用力按下瓶蓋，逆時針旋轉瓶蓋，取下瓶蓋后，塞入接頭。注射器排凈空氣后插入藥瓶，倒置藥瓶，抽取所需體積的溶液，注意排凈氣泡
。再把藥瓶回正，取出注射器。取下接頭，蓋回瓶蓋。把注射器頭部塞入患兒口內，緩慢擠入溶液。服藥期間和服藥后幾分鐘，患兒保持挺身姿勢。
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