▲ FDA阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐一線用于HCC患者
該申請的審查是在FDA的Orbis項目倡議下進(jìn)行的，該項目為國際合作伙伴之間同步提交和審批腫瘤藥物提供了框架支持。根據(jù)FDA的說法，由于不同國家/地區(qū)的監(jiān)管申請時間可能存在顯著差異，國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間的合作可能使癌癥患者盡早的獲取新藥。5
關(guān)于IMbrave150試驗
本次阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗獲批的主要依據(jù)是全球多中心III期臨床試驗IMbrave150的研究結(jié)果。與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥物索拉非尼相比，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療顯著改善了總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）。4 這些結(jié)果發(fā)表在2020年5月14日的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。6
IMbrave150試驗（NCT03434379）是一項多中心、國際性、開放標(biāo)簽、隨機(jī)的臨床試驗，招募的是501名先前未接受過系統(tǒng)性治療的無法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞肝癌患者，按2:1隨機(jī)分配進(jìn)入試驗組和對照組，試驗組接受 阿替利珠單抗1200mg 靜脈輸注，接著在同一天給予貝伐珠單抗單抗 15 mg/kg 靜脈輸注，每3周為一個周期；對照組接受 索拉非尼 400mg 口服治療，每天2次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性。
主要研究終點是總生存期（OS）和由獨立審查機(jī)構(gòu)（IRF）根據(jù)RECIST 1.1評估的無進(jìn)展生存期（PFS）。其它次要研究終點包括由IRF根據(jù)RECIST 1.1 和 mRECIST 評估的總體反應(yīng)率（ORR）。
① 接受 阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗 治療的患者中位OS 尚未達(dá)到，接受 索拉非尼 治療的患者中位OS為 13.2 個月，聯(lián)合治療組患者的死亡風(fēng)險降低 42%（HR=0.58）；
▲ IMbrave150試驗OS情況對比
② 接受 阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗 治療的患者中位PFS為 6.8 個月，接受 索拉非尼 治療的患者中位PFS為 4.3 個月，疾病惡化或死亡風(fēng)險降低 41%（HR=0.59）；
▲ IMbrave150試驗PFS情況對比
③ 按RECIST 1.1評估，接受 阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗 治療的患者ORR為 28%，接受 索拉非尼 治療的患者ORR為 12%（p <0.0001）；
④ 按mRECIST評估，接受 阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗 治療的患者ORR為 33%，接受 索拉非尼 治療的患者ORR為 13%（p <0.0001）；
▲ IMbrave150試驗次要研究終點情況對比
在接受 阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗 治療的肝細(xì)胞肝癌患者中，有38％的人發(fā)生了嚴(yán)重的不良反應(yīng)（3-4級），最常見的不良反應(yīng)（在≥20％的患者中出現(xiàn)）是高血壓、疲勞和蛋白尿。
關(guān)于阿替利珠和貝伐珠單抗
阿替利珠單抗（Tecentriq，泰圣奇?），是設(shè)計用于結(jié)合PD-L1蛋白的單克隆抗體。阿替利珠單抗與腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤免疫細(xì)胞上表達(dá)的PD-L1結(jié)合，從而阻止其與PD-1和B7.1受體的相互作用。通過抑制PD-L1，阿替利珠單抗可以重新激活T細(xì)胞阿替利珠單也可能影響正常細(xì)胞。
▲ 阿替利珠單抗的作用機(jī)制
貝伐珠單抗（Avastin，安維汀?），是一種生物抗體，旨在與VEGF蛋白質(zhì)特異性結(jié)合，該蛋白質(zhì)在腫瘤的整個生命周期中起著重要作用，以發(fā)育和維持血管，這一過程稱為血管生成。
貝伐珠單抗被設(shè)計為通過直接結(jié)合VEGF蛋白來阻止與血管細(xì)胞受體的相互作用，從而干擾腫瘤的血液供應(yīng)。腫瘤的血液供應(yīng)被認(rèn)為對于腫瘤在體內(nèi)生長和擴(kuò)散的能力至關(guān)重要（轉(zhuǎn)移）。
▲ 貝伐珠單抗的作用機(jī)制
阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗聯(lián)合用藥具有增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對抗腫瘤的潛力，貝伐珠單抗除了具有既定的抗血管生成作用之外，還可以通過抑制VEGF相關(guān)的免疫抑制、促進(jìn)T細(xì)胞腫瘤浸潤以及啟動T細(xì)胞對腫瘤抗原的反應(yīng)，進(jìn)一步增強(qiáng)阿替利珠單抗恢復(fù)機(jī)體抗癌免疫的能力。
肝膽腫瘤需要做免疫標(biāo)志物檢測？
《中華肝膽外科雜志》2020年2月第26卷第2期發(fā)表的《肝膽腫瘤分子診斷臨床應(yīng)用專家共識》指出：
肝膽腫瘤免疫治療前（PD-1單抗、PD-L1單抗、CTLA-4單抗）不建議通過常規(guī)基因篩查選擇免疫治療優(yōu)選人群，但可結(jié)合臨床實際情況或者臨床試驗，對患者進(jìn)行組織學(xué)或血清學(xué) PD-L1、TMB、MSI等檢測，探索免疫治療有效的分子診斷標(biāo)志物。7
參考資料：
1.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）
2.Altekruse S F, McGlynn K A, Dickie L A, et al. Hepatocellular carcinoma confirmation, treatment, and survival in surveillance, epidemiology, and end results registries, 1992‐2008[J]. Hepatology, 2012, 55(2): 476-482.
3.Qin Shukui,Ren Zhenggang,Meng Zhiqiang et al. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial.[J] .Lancet Oncol., 2020, 21: 571-580.
4.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-atezolizumab-plus-bevacizumab-unresectable-hepatocellular-carcinoma
5.https://www.gene.com/media/press-releases/14856/2020-05-29/fda-approves-genentechs-tecentriq-in-com
6. Finn Richard S,Qin Shukui,Ikeda Masafumi et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma.[J] .N. Engl. J. Med., 2020, 382: 1894-1905.
7.《肝膽腫瘤分子診斷臨床應(yīng)用專家共識》.中華肝膽外科雜志 2020年2月第26卷第2期
聯(lián)系客服
