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新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染導(dǎo)致的急性呼吸系統(tǒng)疾病，自2019年12月首次報道以來，已在全世界暴發(fā)流行，危害嚴(yán)重^[1]。

應(yīng)對COVID-19對人類來說是新的挑戰(zhàn)，有諸多難題亟需解決，其中對于重癥COVID-19是否可診斷急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）存在巨大爭議。

本文通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，并結(jié)合筆者管理重癥COVID-19患者的實踐經(jīng)驗，提出個人觀點，以供臨床參考。

新型冠狀病毒肺炎具有獨特的臨床特點

COVID-19早期主要累及呼吸系統(tǒng)，患者發(fā)生嚴(yán)重的低氧血癥，但并無明顯的低氧相關(guān)臨床表現(xiàn)?；颊呱裰厩宄?，較少有呼吸費力的主訴；呼吸頻率無明顯增快，心率、血壓等血流動力學(xué)指標(biāo)穩(wěn)定；無組織器官缺氧導(dǎo)致的血乳酸增高和器官功能障礙的發(fā)生，因此常被稱為“沉默性”低氧血癥或“快樂性”低氧血癥 ^[2]。

此類患者低氧血癥“沉默”的原因，已有相關(guān)研究進(jìn)行探討^[3]，包括：

（1）患者多為老年人，對低氧反應(yīng)差；

（2）患者早期低氧為主，二氧化碳升高不明顯，呼吸中樞對低氧的反應(yīng)沒有對二氧化碳增高敏感；

（3）低氧時脈搏血氧飽和度測量存在誤差，并不一定反映真實水平；

（4）COVID-19患者存在發(fā)熱，氧離曲線右移，相同的氧分壓下，發(fā)熱患者測得的血氧飽和度偏低；

（5）凝血活化，肺血管血栓形成，使低氧對肺血管壁J-受體（J-受體受到刺激可導(dǎo)致呼吸困難）的刺激減少等。

低氧血癥可由通氣障礙或灌注障礙引起，但其臨床特點具有明顯差異。當(dāng)以肺泡為主要損傷時（例如肺炎），會導(dǎo)致肺順應(yīng)性下降，早期發(fā)生低氧血癥，并很快出現(xiàn)呼吸困難，基本與低氧血癥程度相符。

然而，在灌注下降時，由于肺臟具有很大的灌注儲備，且通過通氣代償和右心代償減輕了通氣/血流比例（VA/Q）失調(diào)，低氧血癥發(fā)生較晚。

此外，與通氣障礙不同的是，灌注下降導(dǎo)致的低氧血癥早期肺實質(zhì)損傷小，肺順應(yīng)性正常，因此可能是“沉默的”，然而隨著病情進(jìn)展，灌注儲備逐漸減少，對應(yīng)激和活動的耐受性下降，開始出現(xiàn)呼吸困難，此時氧耗的微小變化即可能導(dǎo)致全身血氧飽和度發(fā)生明顯變化。隨著右心失代償加重心肺功能障礙，最終迅速發(fā)展成多器官功能障礙。

筆者認(rèn)為，COVID-19之所以表現(xiàn)為“沉默”，其機制以肺血管血栓形成導(dǎo)致的灌注減少為主，而非常見的肺實變，同時早期以肺部受累為主，較少有其他器官功能障礙發(fā)生，組織耗氧少，對呼吸系統(tǒng)攝氧需求低，因此無呼吸費力等臨床表現(xiàn)，然而當(dāng)活動等耗氧增加時，呼吸系統(tǒng)無法相應(yīng)地增加攝氧，即表現(xiàn)為呼吸費力，呼吸頻數(shù)甚至需要機械通氣。

這正符合了COVID-19的臨床過程，此類患者雖然表現(xiàn)為“沉默性”低氧血癥，但活動耐力明顯降低，輕微活動即表現(xiàn)出低氧相關(guān)的臨床癥狀^[4]，而病理結(jié)果也證實肺血栓形成為主要表現(xiàn)^[5]，因此，病理生理、臨床、病理三者是一致的。

正是COVID-19的“沉默”特性，產(chǎn)生了困擾臨床醫(yī)生的問題：對于此類患者耐受低氧的情況下，可以繼續(xù)保持患者自主呼吸嗎？有創(chuàng)機械通氣的時機是什么？

實際上，雖然此類患者耐受低氧，但呼吸驅(qū)動明顯增強，用力吸氣導(dǎo)致胸腔內(nèi)負(fù)壓增加，呼吸做功增多，繼而發(fā)生自主呼吸相關(guān)肺損傷；且患者活動耐力差，一旦耗氧增加而自主呼吸不能滿足機體需求時，即使給予有創(chuàng)機械通氣也無濟(jì)于事。

因此，對于此類患者，主張早期經(jīng)口氣管插管機械通氣，以提高氧供。

重癥COVID-19患者早期即可發(fā)生嚴(yán)重二氧化碳潴留，即使有創(chuàng)機械通氣也難以糾正?；颊呤欠翊嬖诤粑滥┒颂狄憾氯孕柽M(jìn)一步確認(rèn)，但早期多數(shù)患者肺順應(yīng)性相對正常，并有足夠的每分通氣量^[6-7]。高碳酸血癥的最常見原因是低通氣，顯然并不能用來解釋COVID-19患者。

目前大量文獻(xiàn)報道，COVID-19患者存在明顯凝血活化，尤其是肺凝血活化，肺血管內(nèi)血栓形成使肺灌注降低，進(jìn)而導(dǎo)致死腔通氣，肺泡有效通氣量減少^[5]，因此COVID-19高碳酸血癥很可能與V_A/Q失調(diào)有關(guān)，難以通過調(diào)節(jié)呼吸機參數(shù)糾正。COVID-19患者肺凝血活化發(fā)生早，也可能是部分重癥患者早期即發(fā)生二氧化碳潴留的原因。

COVID-19患者凝血高度活化，主要發(fā)生在肺部，肺血管、肺間質(zhì)和肺泡內(nèi)均可見到血栓形成^[5]。

早期較少合并彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），后期及死亡病例多見，可能與后期合并細(xì)菌感染導(dǎo)致Sepsis，進(jìn)而全身凝血活化有關(guān)，故DIC的發(fā)生并不能單純用COVID-19解釋。

正常情況下，低氧刺激肺血管收縮，然而COVID-19患者內(nèi)皮細(xì)胞損傷，低氧對肺血管壁J-受體的刺激減少，進(jìn)而血管對低氧刺激的收縮反應(yīng)減弱，同時由于肺血栓形成，導(dǎo)致V_A/Q失調(diào)，進(jìn)一步加重了低氧。

內(nèi)皮細(xì)胞除可促進(jìn)氣體交換和發(fā)揮關(guān)鍵的屏障功能外，還能調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞滾動、維持出凝血平衡和調(diào)節(jié)血管張力。

肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞的獨特之處在于，其可過濾整個體循環(huán)的血液，直接接觸各種有害刺激，如血源性病原體、毒素和內(nèi)源性炎癥介質(zhì)。大多數(shù)呼吸道病毒并不直接感染內(nèi)皮細(xì)胞，這些病原體誘發(fā)的炎癥反應(yīng)可間接造成血管內(nèi)皮損傷。

然而，由于內(nèi)皮細(xì)胞大量表達(dá)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2受體^[8]，SARS-CoV-2與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2受體結(jié)合后直接損傷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，可導(dǎo)致彌散障礙、屏障功能受損以及凝血活化。

Varga等^[9]報道，COVID-19患者內(nèi)皮細(xì)胞感染SARS-CoV-2后發(fā)生內(nèi)皮炎，證實內(nèi)皮細(xì)胞遭受了直接和間接損傷雙重打擊，促進(jìn)血栓形成。以上可能是COVID-19患者凝血活化主要發(fā)生在肺部的原因之一。

目前ARDS診斷仍依據(jù)柏林標(biāo)準(zhǔn)^[10]。ARDS具有顯著的異質(zhì)性，不僅病因多樣，而且嚴(yán)重程度、影像學(xué)表現(xiàn)和氣體交換障礙程度也不同。

總體來說，根據(jù)柏林標(biāo)準(zhǔn)定義的“經(jīng)典”ARDS，特點是彌漫性肺泡損傷（DAD）、高通透性肺水腫、肺不均一實變導(dǎo)致肺體積減?。▼雰悍危┮约胺雾槕?yīng)性下降^[11]。

臨床上，某些情況如急性嗜酸粒細(xì)胞性肺炎或彌漫性肺泡出血等也符合ARDS柏林標(biāo)準(zhǔn)，然而其病理生理過程卻完全不同，因此被稱為“與ARDS表現(xiàn)相似的疾病”，需要鑒別^[12-13]。

此外，彌漫性肺微血管血栓形成等可發(fā)生“ARDS樣”臨床表現(xiàn)：低氧血癥、影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺浸潤影，因此可能被誤診為ARDS。

之所以存在諸多類似情況，一方面由于ARDS本身是多種病因?qū)е碌呐R床綜合征，因此具有異質(zhì)性；另一方面與柏林標(biāo)準(zhǔn)缺少診斷ARDS的特異性指標(biāo)有關(guān)，如肺體積減小、肺順應(yīng)性降低等。

根據(jù)ARDS柏林標(biāo)準(zhǔn)，重型及危重型COVID-19患者符合ARDS診斷，目前病理結(jié)果顯示COVID-19患者也發(fā)生DAD、肺血栓形成、淋巴細(xì)胞浸潤等，貌似可以診斷ARDS，然而其與其他原因?qū)е碌腁RDS存在諸多不同之處：

（1）發(fā)病時間：按照柏林標(biāo)準(zhǔn)，ARDS在1周內(nèi)起病，然而，COVID-19相關(guān)ARDS大多發(fā)生在有癥狀后1~2周^[14-15]。雖然發(fā)病時間有一定區(qū)別，但COVID-19也是一種急性疾病，進(jìn)展迅速，這一點符合ARDS的發(fā)病特點；

（2）肺順應(yīng)性相對正常：COVID-19相關(guān)ARDS患者低氧嚴(yán)重，甚至氧合指數(shù)小于100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），但肺的順應(yīng)性仍然相對較好，這里所謂的“相對”較好，是指與低氧和ARDS的嚴(yán)重程度不符，并非一定要達(dá)到正常值^[5-6]；

（3）高碳酸血癥明顯：COVID-19相關(guān)ARDS患者二氧化碳潴留發(fā)生早，高碳酸血癥嚴(yán)重，且難以通過調(diào)整呼吸機參數(shù)糾正，但此類患者肺實變并不嚴(yán)重，肺順應(yīng)性及分鐘通氣量相對正常，肺血栓形成→肺血流減少→死腔通氣增加→肺泡有效通氣量下降→V_A/Q失調(diào)是發(fā)生高碳酸血癥的主要原因；

（4）肺CT表現(xiàn)：COVID-19相關(guān)ARDS患者肺CT通常表現(xiàn)為磨玻璃影，以間質(zhì)水腫為主，而非肺泡水腫，肺實變并不嚴(yán)重；

（5）肺凝血活化明顯：COVID-19相關(guān)ARDS患者凝血高度活化，主要發(fā)生在肺部，且早期發(fā)生。

各項尸檢結(jié)果均可見COVID-19患者彌漫性肺微血栓形成，而DAD并非普遍存在^[16]，提示肺泡損傷較輕，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷較重，而DAD很可能是晚期病變結(jié)果，并非早期特征性指標(biāo)。

COVID-19患者CT上表現(xiàn)的外周分布的磨玻璃影，經(jīng)灌注成像提示，這些影像學(xué)變化其實是由于灌注缺損所導(dǎo)致，與“血管分布”一致，通常呈“楔形”^[17]，而并非直接由感染損傷導(dǎo)致的滲出，這也進(jìn)一步證實COVID-19主要是血管損傷，血栓形成、灌注減少可能是COVID-19患者早期呼吸衰竭的主要機制。

因此有人提出，與其說COVID-19相關(guān)ARDS是“不典型”ARDS，不如說是“急性血管窘迫綜合征”更貼切^[18]，這也足以說明肺血管病變在COVID-19相關(guān)ARDS中的重要作用。

新型冠狀病毒肺炎

相關(guān)呼吸窘迫綜合征表型

Gattinoni等^[19]將COVID-19相關(guān)ARDS分為2種表型：

（1）L型：大部分COVID-19患者早期表現(xiàn)為L型。肺彈性阻力低、含氣量高、重量小、可復(fù)張性差，呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性＞50 mL/cm H₂O。由于肺通氣量足夠，發(fā)生嚴(yán)重缺氧的主要原因可能是肺血管對缺氧導(dǎo)致的血管收縮反應(yīng)性下降和肺血流調(diào)節(jié)障礙，進(jìn)而導(dǎo)致肺V_A/Q下降。肺CT提示L型患者無明顯的可復(fù)張區(qū)域，右向左分流約為50%，因此提高呼氣末正壓（PEEP）和俯臥位通氣并不能通過復(fù)張塌陷的肺泡來改善氧合，但可使肺血流重新分布，改善V_A/Q。治療方面，L型患者應(yīng)采用低水平PEEP，潮氣量不必限定為6 mL/kg以內(nèi)，7~8 mL/kg潮氣量會減輕呼吸困難，避免低通氣造成再吸收性肺不張和二氧化碳潴留。

（2）H型：肺彈性阻力高、水腫明顯、重量大、可復(fù)張性好，呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性＜40 mL/cm H₂O。H型與“經(jīng)典”重度ARDS相似，因此治療方案也相似，包括小潮氣量通氣、俯臥位通氣、相對高水平PEEP。大部分COVID-19患者早期表現(xiàn)為L型，目前仍不確定H型是L型逐漸進(jìn)展導(dǎo)致，還是其他因素如病毒直接損傷或其他原因?qū)е?。如果按此分型，則一般所認(rèn)為的COVID-19相關(guān)ARDS與“經(jīng)典”ARDS不同，主要是L型患者的不同。

Zhao等^[20]報道，部分COVID-19患者肺順應(yīng)性差，可復(fù)張性也差，不屬于上述兩種分型。其實，COVID-19相關(guān)ARDS患者處在不同時期，可表現(xiàn)為不同類型，而隨著病情進(jìn)展，也可轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌愋?，如早期表現(xiàn)為L型的患者，病情加重可發(fā)展為H型，而進(jìn)一步進(jìn)展則纖維化形成，即肺順應(yīng)性差，可復(fù)張性也差。

因此，此種分型是否合適，仍有待于探討。結(jié)合患者病情和呼吸力學(xué)指標(biāo)變化，可有助于判斷。

COVID-19患者病情變化快，根據(jù)CT分型是最好的方式。此類患者CT主要表現(xiàn)為雙肺浸潤影，呈磨玻璃樣改變，以外周分布為主。

Robba等^[21]根據(jù) COVID-19患者肺CT表現(xiàn)將其分成3種類型：

（1）I型：多發(fā)性、局灶性、可能和相對過度灌注有關(guān)的磨玻璃影，主要分布于胸膜下區(qū)域；

（2）II型：分布不均的肺不張和支氣管旁分布的斑片影；

（3）III型：分布不均的ARDS樣改變。分型不同決定治療方案和呼吸機參數(shù)設(shè)置不同。

I型患者肺順應(yīng)性相對正常甚至增高，存在嚴(yán)重低氧，可應(yīng)用低至中等水平PEEP使肺血流重新分布，減少分流。如果低氧仍不能糾正，可考慮吸入一氧化氮。

II型患者肺不張為主，應(yīng)用中至高水平PEEP和/或俯臥位通氣可使未充氣的肺復(fù)張，如果低氧仍不能糾正，考慮肺復(fù)張和俯臥位通氣。

III型患者肺順應(yīng)性差，按照“經(jīng)典”ARDS治療方案，如果低氧仍不能糾正，可考慮采用激素治療或體外膜肺氧合。

實際臨床中，COVID-19患者無法隨時進(jìn)行CT檢查，且病情逐漸變化，按照此種分型進(jìn)行相應(yīng)治療是否合適，仍需進(jìn)一步探討。

COVID-19相關(guān)ARDS患者存在內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，此外，與流感相關(guān)ARDS相比，COVID-19相關(guān)ARDS中可觀察到內(nèi)皮細(xì)胞異常死亡和血管生成異常^[22]。

受到病毒直接攻擊的肺血管，其補體活化和腎素-血管緊張素系統(tǒng)失調(diào)尤為明顯，也可能是卒中、心肌缺血、腸系膜缺血和肢體缺血的主要原因。多項證據(jù)表明，血管損傷、與血管病變相關(guān)的情況（例如糖尿?。┦谴龠M(jìn)COVID-19相關(guān)ARDS發(fā)生的危險因素，因此有人提出COVID-19相關(guān)ARDS是以血管功能異常為主要表現(xiàn)的特定的內(nèi)表型^[23]，但目前相關(guān)研究證據(jù)尚不充分，仍需對其內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的分子機制進(jìn)行深入研究，以尋找更明確的證據(jù)。

小結(jié)與展望