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中文名稱 奧美沙坦

別名 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2'-(四唑-5-基)苯基]苯基]甲基咪唑-5-羧酸

英文名稱 Olmesartan Medoxomil

英文別名 4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-1H-imidazole-5-carboxylic acid; Olmesartan

CAS NO. 144689-24-7

EINECS

分子式 C24H26N6O3

分子結(jié)構(gòu)圖

分子結(jié)構(gòu)圖3D模型

分子量 446.5

物理化學(xué)性質(zhì) 密度 1.33

熔點(diǎn):186-188°C

在治療高血壓病的各類藥物中,ARB之所以成為應(yīng)用比例上升最快的藥物,其重要原因是該類藥物的有效性和良好的安全性(妊娠婦女除外)

一些大型臨床研究的正面結(jié)果確立了ARB在治療糖尿病腎病中的作用(RENAAL、IDNT),并提升了ARB在治療慢性收縮性心衰的地位(Val-HeFT,CHARM)。目前認(rèn)為,ARB治療左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%的慢性心衰的療效與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)相似;而在ACEI基礎(chǔ)上加用ARB可減少心衰住院率。LIFE研究顯示,與阿替洛爾相比,氯沙坦鉀可減少左室肥厚高血壓患者腦血管意外的發(fā)生。

另一些研究結(jié)果顯示,長(zhǎng)期應(yīng)用ARB可能減少心血管病患者的新發(fā)糖尿病;而且在與抗心律失常藥物聯(lián)用時(shí),可能有助于房顫復(fù)律后竇性心律的維持。

以上諸多的有益作用,大部分與降壓作用密切相關(guān)。到目前為止,全球范圍內(nèi)已有7種ARB類藥物上市,其中5種已在我國(guó)上市,奧美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)預(yù)計(jì)今年也將進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。

1991年,奧美沙坦酯由日本三共株式會(huì)社研制成功,并在眾多國(guó)家獲得專利保護(hù)。2002年4月,奧美沙坦酯獲美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn),于同年5月在美國(guó)率先上市。奧美沙坦酯在美國(guó)的上市獲得了極大的成功,目前,其處方量已升至ARB類藥物的第3位,僅次于氯沙坦鉀和纈沙坦。

截至2005年12月,奧美沙坦酯已在歐洲20多個(gè)國(guó)家和亞洲8個(gè)國(guó)家及地區(qū)上市。

與其他ARB相比,奧美沙坦酯具有獨(dú)特的藥代和藥效動(dòng)力學(xué)特性。奧美沙坦酯片口服后在小腸壁完全去酯轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物奧美沙坦(Olmesartan),而毋須經(jīng)肝細(xì)胞色素CYP450酶代謝;血中半衰期可長(zhǎng)達(dá)13小時(shí),在血漿谷濃度水平時(shí)仍是AT1受體50%被抑制濃度(IC50)的5~6倍;口服吸收不受食物影響,吸收劑量的35%~50%從尿中排泄,其他部分經(jīng)腸道排泄,呈現(xiàn)較平衡的雙徑路排泄。上述特點(diǎn)保證了奧美沙坦酯具有口服一次全天降壓,肝腎功能障礙者服用方便,以及與其他藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)相互作用可能較少等優(yōu)點(diǎn)。

奧美沙坦酯具有優(yōu)異的降壓作用。7項(xiàng)與安慰劑對(duì)照的臨床研究顯示,奧美沙坦酯具有強(qiáng)效的降壓作用,每天5 mg、20 mg和40 mg的用藥劑量,可分別降低坐位收縮壓12.4 mmHg、15.1 mmHg 和17.6 mmHg;降低坐位舒張壓9.8 mmHg、12.2 mmHg和13.1 mmHg

奧美沙坦酯的降壓作用對(duì)不同性別、年齡(<65歲或≥65歲)的患者無顯著差異。奧美沙坦酯在美國(guó)上市的推薦起始劑量為20 mg/日,必要時(shí)可加至40 mg/日。研究者觀察了奧美沙坦酯20 mg qd的降壓作用,經(jīng)24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)顯示,該劑量可降低平均收縮壓15.2 mmHg和平均舒張壓11.2 mmHg,這與奧美沙坦酯10 mg bid相同,均明顯優(yōu)于安慰劑。而且在各觀察時(shí)間點(diǎn)的血壓都有較顯著的、程度相近的下降。臨床觀察充分證實(shí)了,口服奧美沙坦酯1天1次可24小時(shí)控制血壓。

與其他降壓藥物單藥治療輕、中度高血壓相比,奧美沙坦酯的降壓作用更強(qiáng)。一項(xiàng)共納入291例高血壓患者的研究結(jié)果顯示,治療8周后,奧美沙坦酯20 mg/日組(145例)的診所坐位收縮壓和舒張壓分別下降了11.3 mmHg和11.5 mmHg,氯沙坦鉀50 mg/日組(146例)分別下降了9.5 mmHg和8.2 mmHg;奧美沙坦酯組舒張壓的降低顯著優(yōu)于氯沙坦鉀組,達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異;奧美沙坦酯組收縮壓的降低亦優(yōu)于氯沙坦鉀組,但無顯著差異。同樣,24小時(shí)平均收縮壓和舒張壓的降幅前者為12.5 mmHg和8.5 mmHg,后者僅為9.0 mmHg和6.2 mmHg。

同一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行的多中心研究,同時(shí)比較多種ARB類藥物以起始劑量治療8周后的降壓作用。該研究入選578例應(yīng)用安慰劑后坐位舒張壓在100 mmHg~115 mmHg的患者,分別服用奧美沙坦酯 20 mg/日(145例)和氯沙坦鉀50 mg/日(146例);纈沙坦80 mg/日(142例)和厄貝沙坦150 mg/日(145例)8周。在第2周時(shí)各組收縮壓和舒張壓依次下降了13.0 mmHg和10.7 mmHg;9.2 mmHg和9.0 mmHg;8.9 mmHg和7.6 mmHg;10.8 mmHg和9.0 mmHg,其中以?shī)W美沙坦酯組下降幅度最大,收縮壓和舒張壓下降幅度與其他各組均有顯著差異(P<0.05)。8周時(shí),各組舒張壓分別下降了11.5 mmHg、8.2 mmHg、7.9 mmHg和9.9 mmHg,奧美沙坦酯組下降幅度仍然明顯大于其他組,具有顯著差異(P<0.05)。

另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙模擬的研究比較了奧美沙坦酯20 mg/日(320例)與坎地沙坦8 mg/日(325例)對(duì)輕、中度高血壓的療效。結(jié)果顯示,在用藥后1、2和8周時(shí),前者的24小時(shí)平均舒張壓分別下降了6.7 mmHg、8.2 mmHg和9.3 mmHg,后者為5.2 mmHg、6.1 mmHg和7.8 mmHg,奧美沙坦酯降壓效果更顯著(P<0.05);奧美沙坦酯組的收縮壓分別下降了9.3 mmHg、10.9 mmHg和12.9 mmHg,坎地沙坦組則分別下降了7.2 mmHg、8.7 mmHg和11.3 mmHg,也是奧美沙坦酯的降壓幅度大,但未達(dá)到顯著差異。

在一項(xiàng)與氨氯地平比較的研究中,采用24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè),結(jié)果顯示奧美沙坦酯20 mg/日(171例)與氨氯地平5 mg/日(172例)降低平均收縮壓和舒張壓的作用幾乎相同,前者的降幅分別為12.2 mmHg和7.7 mmHg,后者分別為12.3 mmHg和7.0 mmHg。奧美沙坦酯組達(dá)到動(dòng)態(tài)收縮壓<130 mmHg或動(dòng)態(tài)舒張壓<85 mmHg的積極降壓目標(biāo)比例分別為33.9%和48.0%,顯著高于氨氯地平組的17.4%和34.3%。

傲坦&reg;(奧美沙坦酯在中國(guó)上市的商品名)在中國(guó)的注冊(cè)臨床研究顯示,在4周時(shí)與氯沙坦鉀50~100 mg/日降低收縮壓和舒張壓11.78 mmHg和9.23 mmHg相比,奧美沙坦酯20~40 mg/日降幅分別為15.15 mmHg和11.72 mmHg,均比氯沙坦鉀更顯著;在8周時(shí),奧美沙坦酯降低舒張壓12.94 mmHg,而氯沙坦鉀為11.01 mmHg,奧美沙坦酯的降壓作用也較氯沙坦鉀顯著。這一結(jié)果與國(guó)際大型臨床研究結(jié)果一致。

此外,諸多臨床研究和基礎(chǔ)研究也顯示了奧美沙坦酯對(duì)腎臟的保護(hù)作用。目前正在日本和香港進(jìn)行的大規(guī)模ORIENT研究和在歐洲進(jìn)行的ROADMAP研究將可能證實(shí)奧美沙坦酯對(duì)靶器官的保護(hù)作用。

國(guó)內(nèi)外的研究一致顯示,奧美沙坦酯雖然是最新上市的ARB,但降壓效果更強(qiáng),并且有接近理想的藥理學(xué)特性,以及與安慰劑相近的安全性,使其有可能成為ARB類藥物中最出色的一個(gè),這將為臨床治療高血壓患者帶來更大的益處。

【功效主治】 本品適用于高血壓的治療。 【化學(xué)成分】 奧美沙坦酯。

【藥理作用】 在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE，激酶Ⅱ)的催化下，血管緊張素I(ATⅠ)轉(zhuǎn)化形成血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)。血管緊張素Ⅱ是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的主要升壓因子，其作用包括收縮血管、促進(jìn)醛固酮的合成和釋放、刺激心臟以及促進(jìn)腎臟對(duì)鈉的重吸收。奧美沙坦酯是一種前體藥物，經(jīng)胃腸道吸收水解為奧美沙坦。奧美沙坦為選擇性血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1)拮抗劑，通過選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ與血管平滑肌AT1受體的結(jié)合而阻斷血管緊張素Ⅱ的收縮血管作用，因此它的作用獨(dú)立于ATⅡ合成途徑之外。奧美沙坦與AT1的親和力要比與AT2的親和力大12，500多倍。利用ACE抑制劑阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是許多治療高血壓藥物的一個(gè)機(jī)制，但ACE抑制劑也同時(shí)抑制了緩激肽的降解，而奧美沙坦酯并不抑制ACE，因此它不影響緩激肽，這種區(qū)別是否有臨床相關(guān)性尚不清楚。對(duì)血管緊張素Ⅱ受體的阻斷，抑制了血管緊張素Ⅱ?qū)δI素分泌的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。但是，由此產(chǎn)生的血漿腎素活性增高和循環(huán)血管緊張素Ⅱ濃度上升并不影響奧美沙坦的降壓作用。

【藥物相互作用】 奧美沙坦酯不通過肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝,對(duì)P450酶沒有影響。因此,不會(huì)出現(xiàn)與這些酶抑制、誘導(dǎo)或者代謝相關(guān)的藥物相互作用。在健康受試者中合并應(yīng)用地高辛或者華法令沒有明顯的藥物相互作用，合并應(yīng)用抗酸劑[Al(OH)3/Mg(OH)2]也沒有明顯改變奧美沙坦酯的生物利用度。

【不良反應(yīng)】 在多達(dá)3275例患者的對(duì)照臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)了奧美沙坦酯的安全性，其中約900例患者至少接受了6個(gè)月的治療，525例以上患者接受了1年的治療。結(jié)果顯示，奧美沙坦酯有很好的耐受性，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似。不良事件通常輕微且短暫，并與劑量、年齡、及種族差異無關(guān)。在安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，接受奧美沙坦酯治療的患者中唯一的一項(xiàng)發(fā)生率大于1%且高于安慰劑治療組的不良事件是頭暈(3%vs1%);發(fā)生率與安慰劑相似，大于1%的不良事件有:背痛、支氣管炎、肌酸磷酸激酶升高、腹瀉、頭痛、血尿、高血糖癥、高甘油三酯血癥、咽炎、鼻炎和鼻竇炎?？人缘陌l(fā)生率在安慰劑組(0.7%)和奧美沙坦酯組(0.9%)患者中相似。發(fā)生率與安慰劑組相似，低于1%大于0.5%的不良事件有:胸痛、乏力、疼痛、外周性水腫、眩暈、腹痛、消化不良、腸胃炎、惡心、心動(dòng)過速、高膽固醇血癥、高脂血癥、高尿酸血癥、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)炎、肌肉疼痛、骨骼疼痛、皮疹和面部水腫等。上述不良事件是否與本品有關(guān)尚不明確。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果:在臨床對(duì)照試驗(yàn)中，具有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的變化與奧美沙坦酯較少具有相關(guān)性。血紅蛋白和血細(xì)胞比容:偶見血紅蛋白和血細(xì)胞比容略有下降(分別下降了大約0.3g/dL和0.3體積百分比)。肝功能檢查:偶見肝臟酶上升和/或血膽紅素上升，但會(huì)自行正常。過往的市場(chǎng)經(jīng)驗(yàn):罕見有血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑引起橫紋肌溶解癥的報(bào)道。

【禁忌癥】 對(duì)本品所含成分過敏者禁用。