預(yù)后注良好的左半結(jié)腸癌患者多是 CMS2 亞型，而右半結(jié)腸癌患者多是 CMS1 亞型，預(yù)后較差。
含奧沙利鉑的化療方案（FLOX）對(duì)腸上皮細(xì)胞亞型的左側(cè)結(jié)腸癌患者具有優(yōu)勢。
和腫瘤的邊側(cè)性相比，結(jié)腸癌的分子亞型更能預(yù)測奧沙利鉑的治療效果。
自上世紀(jì)開始，隨著基因技術(shù)的飛速發(fā)展，腫瘤研究也來到了“基因時(shí)代”。人們對(duì)腫瘤的認(rèn)知不再僅僅是影像和病理可見的組織團(tuán)塊和腫瘤細(xì)胞形態(tài)，而是逐漸認(rèn)識(shí)到腫瘤是一種基因病，沒有基因突變就沒有腫瘤。
本文就帶著大家揭秘隱藏在“左右半結(jié)腸”表型下的分子，順藤摸瓜引出結(jié)直腸癌的分子分型，瞧一瞧接受奧沙利鉑治療的結(jié)腸癌，腫瘤分子亞型與腫瘤位置相比，誰更能預(yù)測預(yù)后呢？
多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與左半結(jié)腸癌相比，右半結(jié)腸癌的預(yù)后更差。
CRYSTAL 和 FIRE-3 是 2 項(xiàng)關(guān)于晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線靶向治療的全球性多中心 III 期臨床試驗(yàn)，對(duì)這 2 項(xiàng)研究的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌的位置與預(yù)后有關(guān)。
CRYSTAL 研究的數(shù)據(jù)分析表明[1]，腫瘤位于左半結(jié)腸的晚期患者，西妥昔單抗聯(lián)合化療中位總生存期可達(dá) 28.7 個(gè)月，顯著高于右半結(jié)腸癌患者的 18.5 個(gè)月；同樣，應(yīng)用FOLFIRI 化療方案（伊立替康、卡鉑、5-氟尿嘧啶）時(shí)，二者差異也超過 6 個(gè)月。
在 FIRE-3 研究，左半結(jié)腸腫瘤患者靶向治療生存獲益，比右半結(jié)腸患者延長了 20 個(gè)月（38.3 個(gè)月 VS 18.3 個(gè)月）[1]。
2008 年，美國外科腫瘤學(xué)會(huì)的 Meguid 等從 SEER 數(shù)據(jù)庫（美國國立用于癌癥研究的數(shù)據(jù)庫）選取了 77,978 名結(jié)腸癌患者，采用回顧性分析發(fā)現(xiàn)，右半結(jié)腸癌較左半結(jié)腸癌病死率增高 5%[3]。
2010 年，美國結(jié)腸與直腸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)的 Benedix 等[4]，對(duì)德國多中心數(shù)據(jù)庫中選取的 17,641 名結(jié)腸癌患者在 3 年期間采用前瞻性研究分析，結(jié)果顯示與左半結(jié)腸癌相比，右半結(jié)腸癌的病死率增高 12%。
從解剖結(jié)構(gòu)來看，右半結(jié)腸包括盲腸、升結(jié)腸、結(jié)腸肝曲和橫結(jié)腸，位于腹部靠右側(cè)及中央，又稱為近端結(jié)腸，是遺傳性結(jié)直腸癌綜合征（Lynch 綜合征）的多見發(fā)病部位。左半結(jié)腸以脾曲始，向下包含降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸，位于身體的左側(cè)，又稱為遠(yuǎn)端結(jié)腸。
兩者在分化起源、血供、神經(jīng)支配、淋巴引流等各方面均不同。
2014 年 10 月，對(duì) 3000 例結(jié)直腸癌患者的基因測序和病理數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)[5]，不同位置的腫瘤基因背景差異顯著，與其臨床特征密切對(duì)應(yīng)：
左半結(jié)腸癌：特征為染色體不穩(wěn)定，過度激活了一些體內(nèi)正常因子的表達(dá)，更傾向于典型結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展路徑，病理表型多呈高分化（惡性程度較低），可早診斷和早治療，預(yù)后較良好。
右半結(jié)腸癌：特征為刺激癌癥發(fā)生的因子導(dǎo)致病變，病理表型更傾向低分化（惡性程度高），常常發(fā)現(xiàn)的時(shí)候?yàn)闀r(shí)已晚，易出現(xiàn)并發(fā)癥和腸內(nèi)第二原發(fā)腫瘤，預(yù)后較差。
那么，結(jié)腸癌的分子分型是否也如左右半結(jié)腸表型一樣，可以簡單區(qū)分為對(duì)應(yīng)的兩種亞型呢？
腫瘤不僅是一種基因病，更是一種由多基因?qū)е碌膹?fù)雜疾病，這就決定了腫瘤分子分型的極高難度。在基因測序技術(shù)快速發(fā)展的今天，結(jié)直腸癌患者的基因測序數(shù)據(jù)逐漸累積，全球多個(gè)結(jié)直腸癌研究團(tuán)隊(duì)都曾嘗試對(duì)結(jié)直腸癌進(jìn)行基于基因?qū)用娴姆肿臃中汀?/p>
但由于樣本差異、數(shù)據(jù)兼容等諸多限制，各種分子分型間很難匹配和融合。為了能形成統(tǒng)一的結(jié)直腸癌分子分型標(biāo)準(zhǔn)，2014 年國際腸癌分型聯(lián)盟成立，并于 2015 年發(fā)布了結(jié)直腸癌分子分型的初步模型[5][6]。
基于這樣的分子分型模型，研究者們發(fā)現(xiàn)，預(yù)后良好的左半結(jié)腸癌患者多屬于 CMS2 亞型（上皮細(xì)胞分化），而右半結(jié)腸癌患者更傾向于劃歸 CMS1 亞型（微衛(wèi)星不穩(wěn)定及免疫高度活化）。左右半結(jié)腸顯著的預(yù)后及預(yù)測價(jià)值，首次驗(yàn)證了結(jié)直腸癌分子分型的科學(xué)性和臨床有效性。
2017 年 12 月，《英國癌癥雜志》在線發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[7]，研究納入了 1603 名 II/III 期結(jié)腸癌患者（其中 719 例左半結(jié)腸癌，874 例右半結(jié)腸癌），平均隨訪 12 年，進(jìn)行邊側(cè)性、分子亞型及治療效應(yīng)的對(duì)比，驗(yàn)證了之前結(jié)腸癌的分子亞型與腫瘤位置的關(guān)系。
該研究發(fā)現(xiàn)，在 III 期結(jié)腸癌患者中，腫瘤位置與總生存期有關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)其與無病生存期或奧沙利鉑治療益處的關(guān)聯(lián)；然而，在腸上皮細(xì)胞亞型（CMS2 亞型）的左側(cè)結(jié)腸癌中，奧沙利鉑治療獲得了更多的益處。
因此，研究者認(rèn)為，結(jié)腸癌的分子亞型對(duì)奧沙利鉑治療收益的預(yù)測效果，要優(yōu)于腫瘤邊側(cè)性（邊側(cè)性即左/右半結(jié)腸）。
然而，該分型還不能作為一種完美的分型標(biāo)準(zhǔn)用于廣泛的臨床診斷，目前仍有約 13% 的結(jié)腸癌患者無法依據(jù)基因背景嚴(yán)格劃歸任意一個(gè)亞型。這提示我們，或許還有混合或中間亞型的存在。
可以預(yù)見的是，隨著數(shù)據(jù)的不斷積累和計(jì)算過程的精細(xì)化，該分型標(biāo)準(zhǔn)將在未來的研究過程中不斷優(yōu)化，有望成為臨床病理分型的有力補(bǔ)充，實(shí)現(xiàn)結(jié)直腸癌精準(zhǔn)醫(yī)療的新一輪突破。
參考文獻(xiàn)（余下6篇）
[1]Sabine Tejpar, et al.Prognostic and Predictive Relevance of Primary Tumor Location in Patients With RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer Retrospective Analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 Trials[J].JAMA Oncol 2016.
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