文章來源：中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2023,39(3) : 181-226
作者：中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會 中華醫(yī)學會外科學分會甲狀腺及代謝外科學組 中國抗癌協(xié)會頭頸腫瘤專業(yè)委員會 中華醫(yī)學會核醫(yī)學分會 中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會 中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會 中華醫(yī)學會超聲醫(yī)學分會
第二部分 分化型甲狀腺癌(ＤＴＣ)
一、 概述
問題 １-１:甲狀腺癌的分型
甲狀腺癌是一種起源于甲狀腺濾泡上皮或濾泡旁上皮細胞的惡性腫瘤，根據(jù)腫瘤起源及分化差異又分為PTC、甲狀腺濾泡癌(FTC)、嗜酸細胞癌(OCA)、分化型高級別甲狀腺癌(DHGTC)、甲狀腺低分化癌(PDTC)、甲狀腺未分化癌(ATC)以及MTC，前四者被稱為DTC[67]。其中PTC最為常見，約占全部甲狀腺癌的85%~90%。不同病理類型的甲狀腺癌，在發(fā)病機制、生物學行為、組織學形態(tài)、臨床表現(xiàn)、治療方法以及預后等方面均有明顯不同，DTC大多數(shù)生物學行為溫和，預后較好，ATC的惡性程度極高，中位生存時間僅5~6個月。
問題1-2：DTC的發(fā)病率
全球范圍內(nèi)甲狀腺癌的發(fā)病率增長迅速，主要歸因于PTC發(fā)病的增加。全球數(shù)據(jù)報告的2008年至2012年期間年齡標準化PTC發(fā)病率：在女性中，從荷蘭、英國和丹麥的(3~4.5)/10萬人年到韓國的143.3/10萬人年；在男性中，從泰國的1.2/10萬人年到韓國的30.7/10萬人年。而同一時期FTC的年齡標準化發(fā)病率為女性(0.5~2.5)/10萬人年、男性(0.3~1.5)/10萬人年[68]。PTC發(fā)病率呈增加趨勢，尤其在2000年后的一些亞洲國家女性中，增加尤為顯著。美國甲狀腺癌的發(fā)病率從1974年至1977年的4.6/10萬人年增加到2010年至2013年的14.4/10萬人年，其中PTC的年變化百分比(APC)為4.4%，F(xiàn)TC的APC為0.6%[69]。從1983年至2011年，直徑<2.0 cm甲狀腺癌的年發(fā)病率增加了4倍以上[70]。
我國甲狀腺癌的發(fā)病率亦快速增長，2003年至2011年的APC達20.1%[71]。國家癌癥中心報告的2016年中國甲狀腺癌的年齡標準化發(fā)病率分別為男性5.1/10萬人年、女性15.8/10萬人年。與之對應的甲狀腺癌年齡標準化死亡率分別為男性0.29/10萬人年、女性0.45/10萬人年[72]。我國甲狀腺癌5年生存率為84.3%，與美國(98.7%)等發(fā)達國家仍存在差距[73]。甲狀腺癌發(fā)病率的增長，可能是由于超聲等影像檢查的廣泛開展和檢查頻度增加。此外，其他危險因素也參與甲狀腺癌發(fā)病的增加[74]。
問題1-3：DTC的治療原則
DTC的治療方法主要包括手術(shù)治療、術(shù)后131I治療和TSH抑制治療。某些情況下輔以靶向治療和放射治療等其他療法。手術(shù)治療最為重要，直接影響后續(xù)治療和隨訪，并與預后密切相關(guān)。規(guī)范化術(shù)后治療與隨訪也是降低患者復發(fā)率和提高存活率的關(guān)鍵，是DTC診治中的重要組成部分[75]。因此，DTC的治療和隨訪已發(fā)展成由外科聯(lián)合病理科、影像科、核醫(yī)學科、放療科、內(nèi)分泌科、腫瘤內(nèi)科等進行的規(guī)范化多學科聯(lián)合診療(MDT)，針對不同的患者或者同一患者的不同治療階段實施個體化精準治療[76]。
推薦38：DTC的初始治療方案以規(guī)范化外科治療為主，術(shù)后治療、隨訪應實施多學科、個體化的管理(強推薦，高質(zhì)量證據(jù))。
二、 術(shù)前臨床分期評估
DTC術(shù)前通過充分評估(病史、體格檢查、輔助檢查)確立的臨床原發(fā)灶-區(qū)域淋巴結(jié)-遠處轉(zhuǎn)移(TNM)分期對判斷預后及指導治療非常重要。
有無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及其所在分區(qū)是決定手術(shù)方式的重要依據(jù)。一般甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的常見位置為頸部Ⅵ區(qū)或Ⅲ區(qū)、Ⅳ區(qū)，但甲狀腺上極的腫瘤也可直接轉(zhuǎn)移至Ⅱ區(qū)[77]。術(shù)前超聲檢查甲狀腺和頸部淋巴結(jié)，當超聲提示可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，應進一步行FNAB以明確診斷；當細胞學評估困難時，可行FNAB-Tg，但是對于甲狀腺未完全切除的患者，Tg結(jié)果易受干擾[36]。
縱隔、鎖骨下、咽后和咽旁等區(qū)域是超聲難以探及評估的部位，CT和MRI可以彌補超聲的不足。有研究表明，頸部增強CT聯(lián)合超聲評估區(qū)域淋巴結(jié)的準確性優(yōu)于單獨超聲檢查[78,79]。MRI成像易受呼吸偽影的影響，靈敏度相對略低，對于無法行增強CT檢查的患者可選擇頸部MRI檢查[80]。18F-FDG PET/CT在評估DTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面靈敏度低，特異度高，但性價比不高[81]。10%~15%的DTC初診時就呈侵襲性表現(xiàn)，對這類患者應行頸部增強CT或MRI檢查來評估腫瘤病灶與周圍結(jié)構(gòu)及器官(如氣管、食管、頸動脈鞘)的關(guān)系，同時還建議行胸部CT評估縱隔及肺部有無腫瘤累犯。對于懷疑有消化道和呼吸道侵犯的患者，內(nèi)窺鏡檢查可以明確有無腔內(nèi)侵犯。術(shù)前Tg和TgAb水平與腫瘤分期無關(guān)，作為術(shù)前基線參考值可進行測定。
推薦39：頸部淋巴結(jié)超聲檢查及可疑淋巴結(jié)的超聲引導下FNAB或FNAB-Tg，可協(xié)助術(shù)前判斷有無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移的部位(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。
推薦40：對臨床上懷疑有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的中高危DTC，建議術(shù)前行增強CT或MRI檢查作為超聲的輔助手段(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
三、 手術(shù)治療
手術(shù)作為DTC初始治療最為重要。通過規(guī)范的手術(shù)完整切除原發(fā)灶、周邊可能被累及的組織以及規(guī)范淋巴結(jié)清掃可降低復發(fā)和轉(zhuǎn)移風險，是開展后續(xù)治療的關(guān)鍵，并為臨床分期及風險分層提供依據(jù)[82]。
問題3-1：DTC的甲狀腺手術(shù)方式選擇
確定DTC手術(shù)切除范圍需要考慮的因素包括以下方面：患者的年齡和性別、是否有甲狀腺癌家族史、是否有頸部放療史(尤其是青少年時期)；術(shù)前的腫瘤大小、是否多灶、腫瘤位于一側(cè)腺葉還是累及雙側(cè)腺葉；術(shù)前評估是否有甲狀腺包膜外軟組織被侵犯的可能(影像學征象或聲嘶、吞咽困難等)、是否有臨床可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；是否為特殊類型的DTC、腫瘤是否合并BRAF、RAS突變和(或)TERT融合等分子改變；是否合并有其他基礎(chǔ)疾病，以及患者由于職業(yè)、性格、意愿等原因作出的傾向性選擇等。權(quán)衡各種術(shù)式的利弊和患者意愿，細化外科處理原則，不可一概而論。
甲狀腺全切或近全切除術(shù)不僅有利于提高生存率，降低復發(fā)風險和盡可能減少殘留病灶的可能，也便于術(shù)后131I治療和血清Tg水平監(jiān)測的實施。而單側(cè)腺葉(加峽部)切除可以減少低?；颊叩倪^度治療以及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的風險[82]。由于缺乏前瞻性隨機對照臨床研究，對于DTC的手術(shù)切除范圍仍存在較多爭論，尤其是針對直徑1~4 cm的腫瘤。但目前對于DTC手術(shù)治療的最小范圍為患側(cè)腺葉(加峽部)切除已達成廣泛共識。
對于無任何高危因素(如青少年頭頸部放療史、甲狀腺癌家族史、多灶、甲狀腺外侵犯、臨床可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、血管侵犯、遠處轉(zhuǎn)移等)的最大徑<1 cm的DTC，單側(cè)腺葉(加峽部)切除與甲狀腺全切在提高生存和降低復發(fā)風險上無明顯差異，已得到廣泛的循證醫(yī)學證據(jù)支持[83,84,85]。
推薦41：DTC標準的腺體手術(shù)方式主要為甲狀腺單側(cè)腺葉(加峽部)切除、甲狀腺全切或近全切除術(shù)，應綜合考慮多種因素進行個體化選擇(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。
推薦42：對于病灶直徑<1 cm且無高危因素的DTC，推薦行單側(cè)腺葉(加峽部)切除(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。
對于雙側(cè)甲狀腺均有可疑病灶、有明顯的甲狀腺包膜外侵犯、一級親屬有非髓樣甲狀腺癌史、青少年時頭頸部放療史、臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(數(shù)目≥5枚或直徑≥3 cm)、腫瘤無法完整切除等術(shù)中即可明確術(shù)后需要131I治療、高危復發(fā)風險組、預后不良的PTC亞型的患者均推薦甲狀腺全切術(shù)，這樣不僅可以顯著改善患者生存而且可以降低復發(fā)風險[86,87]。對于直徑>4 cm的DTC，應選擇甲狀腺全切術(shù)[3,48]。對于直徑>1 cm的位于峽部的病灶，甲狀腺全切是更好的術(shù)式，與單側(cè)腺葉加峽部切除相比可獲得更長的無復發(fā)生存期[88,89]。
對于直徑<4 cm的DTC患者，單側(cè)腺葉(加峽部)切除術(shù)被認為安全有效的，可以替代甲狀腺全切術(shù)，兩者對10年總生存、疾病特異性生存和無復發(fā)生存的影響無明顯差異[90]。目前，國際上對于直徑<4 cm、無高危因素的DTC，推薦趨于保守，可以僅采用單側(cè)腺葉(加峽部)切除術(shù)。但是，這種手術(shù)方式上的保守選擇，使得相當比例的DTC患者在初次手術(shù)病理結(jié)果將其歸于高危組后，又不得不補充殘葉切除術(shù)[91]。因此，對癌灶直徑1~4 cm的DTC患者應進行充分的術(shù)前評估，若具有相對的危險因素(如風險分層屬于中危、腫瘤局限于甲狀腺但有包膜浸潤、臨床可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、年齡<20歲或>50歲、男性、有BRAF或RAS突變等分子改變等)或患者有強烈要求切除對側(cè)腺葉以盡量減少再次手術(shù)風險的意愿，在手術(shù)并發(fā)癥可控的情況下考慮行甲狀腺全切或近全切除術(shù)。
雖然病灶大小不是一個決定術(shù)式的獨立因素。但僅從病灶直徑考慮，<2 4=''>4 cm的腫瘤的預后存在差異。對于腫瘤大小為1~4 cm且無明確指征需要全切的DTC，手術(shù)方式仍存在爭論。Adam等[92]基于美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫(NCDB)中61 775例DTC患者的隨訪數(shù)據(jù)，經(jīng)過多因素變量調(diào)整后分析發(fā)現(xiàn)，對于直徑1~4 cm的DTC，腺葉切除和甲狀腺全切術(shù)術(shù)后的總生存差異無統(tǒng)計學意義，但2~4 cm亞組分析顯示HR值達1.93。而當腫瘤直徑>2 cm、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目>2枚時，甲狀腺腺葉切除術(shù)后的長期復發(fā)風險明顯增高[93]。此外，一些多中心研究及NCDB數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，甲狀腺全切與腺葉切除相比，主要可以提高直徑2 cm及以上的T2N0M0及高危患者的總生存率[94]。因此，對于腫瘤直徑>2 cm的PTC患者，選擇患側(cè)腺葉切除一定要非常慎重。
推薦43：滿足以下任何一項者推薦甲狀腺全切或近全切除術(shù)：腫瘤直徑>4 cm，腫瘤直徑>1 cm且位于峽部、陽性切緣、肉眼可見的甲狀腺外侵犯、血管浸潤、雙側(cè)多灶性、臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(數(shù)目≥5枚或直徑≥3 cm)、遠處轉(zhuǎn)移、青少年時期頭頸部放療史、明確的非髓樣甲狀腺癌家族史、其他預后不良的PTC亞型、風險分層屬于高危、任何其他因素需要術(shù)后行131I治療(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。
推薦44：腫瘤直徑在1~4 cm范圍，應充分評估患者是否具有相對的高危因素并結(jié)合患者是否有要求切除對側(cè)腺葉以盡量減少再次手術(shù)風險的意愿，在手術(shù)并發(fā)癥可控的情況下行甲狀腺全切或近全切除術(shù)(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。
問題3-2：頸部中央?yún)^(qū)(Ⅵ區(qū))淋巴結(jié)處理
頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是PTC主要的轉(zhuǎn)移方式，其中，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是PTC頸部淋巴結(jié)常見的轉(zhuǎn)移區(qū)域。文獻報道，甲狀腺乳頭狀微小癌(PTMC)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率為24.1%~64.1%[95]。臨床病理學及超聲影像學特征的分析有助于臨床醫(yī)師對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的判定[96,97]。
清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)所帶來的擔憂主要是術(shù)后并發(fā)癥，主要包括甲狀旁腺功能低下和喉返神經(jīng)的損傷，可以通過加強培訓、提高手術(shù)技能和經(jīng)驗來減少其發(fā)生[98]。再者，由于甲狀腺術(shù)后，不可避免會帶來組織粘連、手術(shù)瘢痕等問題，再次手術(shù)時，在完整、徹底地清除病變和降低術(shù)后并發(fā)癥方面的困難將極大增加，尤其是喉返神經(jīng)和甲狀旁腺的功能性保留，并且腫瘤復發(fā)對患者的生活及心理會造成明顯的不良影響[99,100]。因此，基于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高、再次手術(shù)難度及風險大，建議DTC術(shù)中在有效保護甲狀旁腺和喉返神經(jīng)的情況下，至少行病灶同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。
中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的解剖界限及組成的界定[101]：上界為舌骨，下界為無名動脈平面，外側(cè)界為頸總動脈，前界為頸深筋膜淺層，后界為頸深筋膜深層。由喉前、氣管前及左右氣管食管溝淋巴結(jié)組成(圖2)。
推薦45：DTC術(shù)中在有效保留甲狀旁腺和喉返神經(jīng)的情況下，至少行病灶同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)(強推薦，高質(zhì)量證據(jù))。
問題3-3：頸部非中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)處理
DTC患者的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也可累及側(cè)頸部淋巴結(jié)(Ⅱ~Ⅴ區(qū))和上縱隔。罕見情況下還可出現(xiàn)于Ⅰ區(qū)。手術(shù)切除這些轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)可降低腫瘤復發(fā)率和患者死亡率；按分區(qū)整體切除優(yōu)于僅切除受累淋巴結(jié)[2,76,102]。
2017年AJCC TNM第八版[20]發(fā)布后，上縱隔淋巴結(jié)目前歸屬于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，DTC非中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的概念更新為頸部Ⅰ~Ⅴ區(qū)淋巴結(jié)。由于DTC中Ⅰ區(qū)淋巴結(jié)鮮少出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，常規(guī)的DTC側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)的范圍上至二腹肌，下至鎖骨上，內(nèi)側(cè)界為頸動脈鞘內(nèi)側(cè)緣，外界至斜方肌前緣，包括Ⅱ~Ⅴ區(qū)的淋巴結(jié)和軟組織。
對術(shù)前穿刺病理證實或影像學懷疑或術(shù)中冰凍病理證實的頸部非中央?yún)^(qū)(Ⅵ)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1b)的DTC患者，建議行治療性側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)(Ⅱ~Ⅴ區(qū))[3,103]。綜合考慮DTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特性與患者術(shù)后頸部功能保護，平衡腫瘤根治與生活質(zhì)量，目前DTC側(cè)頸清主要采取鎖骨上低領(lǐng)橫弧形切口，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、ⅤB區(qū)的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。對于術(shù)前評估Ⅱ、Ⅴ區(qū)未見明確轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的病例，也可以考慮清掃Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)[2,76,102]。
對于DTC患者，建議行治療性的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃，不主張進行預防性清掃[2,76,102]。然而，研究證明，腫瘤突破包膜或腫瘤的直徑>1.0 cm是頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要影響因素[3,48]。根據(jù)Ⅵ區(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的情況、DTC原發(fā)灶的位置(上極且有被膜侵犯者)、大小、病理分型等進行綜合評估，對部分高危臨床N分期(cN)1a患者行擇區(qū)性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。
推薦46：對臨床頸部非中央?yún)^(qū)(Ⅵ)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1b)的DTC患者，行側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)(強推薦，高質(zhì)量證據(jù))。
推薦47：對部分高危cN1a患者可以考慮行擇區(qū)性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)(弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。
問題3-4：腔鏡/機器人甲狀腺外科手術(shù)在甲狀腺癌中的應用
隨著器械與設備的更新，尤其是高清腔鏡與機器人輔助系統(tǒng)的應用，腔鏡下甲狀腺外科手術(shù)(ETS)應用日益廣泛[104]。按入路、工作空間維持(是否二氧化碳充氣)、視覺化、使用設備，目前的腔鏡甲狀腺手術(shù)技術(shù)可歸納如表4所示。
國內(nèi)外應用較廣泛的包括頸前入路(如小切口腔鏡輔助方法即Miccoli術(shù)式)、頸外入路(主要包括胸前入路、腋窩入路、腋窩-乳暈入路和口腔前庭入路等)，不同方法各有優(yōu)缺點[105,106,107,108,109,110,111,112,113,114,115]。ETS的主要優(yōu)點在于：(1)隱蔽或縮小了甲狀腺手術(shù)切口，滿足了部分患者的美容需求。(2)放大了手術(shù)視野，利于甲狀旁腺及喉返/喉上神經(jīng)的識別與保護。(3)機器人系統(tǒng)的引入進一步提高了手術(shù)精細程度、減少了盲區(qū)。然而，ETS也存在諸多缺點，如頸外入路引入了新的潛在并發(fā)癥，由于設備局限可能存在盲區(qū)，學習曲線較長等。腫瘤手術(shù)的徹底性和安全性是最重要的考慮因素。盡管已有部分研究顯示，在成人甚至青少年患者中，在嚴格選擇病例的前提下，ETS手術(shù)可取得同開放手術(shù)同樣的效果；但報道中接受ETS的絕大多數(shù)是低危PTC，且隨訪時間較短；目前，仍缺乏隨機對照研究和長期隨訪數(shù)據(jù)來評價ETS與常規(guī)手術(shù)的等效性，尚無一種ETS可替代傳統(tǒng)開放手術(shù)[113,114,115,116,117,118,119]。因此，將ETS應用于低危PTC患者，必須嚴格把握適應證，在充分評估的基礎(chǔ)上，由經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)師來完成。手術(shù)治療原則的順序：(1)腫瘤切除的徹底性。(2)神經(jīng)等功能保護。(3)美容需求。由于機器人手術(shù)的花費明顯增加，因此，機器人甲狀腺手術(shù)的選擇還需綜合考量衛(wèi)生經(jīng)濟學因素。
推薦48：腔鏡甲狀腺癌手術(shù)的治療原則和手術(shù)范圍必須同開放手術(shù)一致；應綜合考慮腫瘤因素、患者意愿和手術(shù)入路特點等選擇ETS(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
四、 手術(shù)并發(fā)癥
DTC手術(shù)常見的并發(fā)癥包括喉返神經(jīng)損傷、甲狀旁腺功能減退、大出血、乳糜漏等。
問題 ４-１:喉返神經(jīng)損傷
文獻報道，永久性喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生率在甲狀腺全切除術(shù)中為0.9%~3%[120,121]。與術(shù)中單純躲避神經(jīng)相比較，常規(guī)顯露喉返神經(jīng)，可以降低損傷率[120,121]。術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測(IONM)技術(shù)可幫助術(shù)中快速尋找、辨認喉返神經(jīng)，預警損傷的發(fā)生，從而減少喉返神經(jīng)損傷[122]。對二次手術(shù)、巨大甲狀腺腫物、局部晚期甲狀腺癌、術(shù)前已有一側(cè)神經(jīng)麻痹以及術(shù)前預判腫瘤可能侵犯喉返神經(jīng)等情況，建議盡可能使用IONM，有利于降低神經(jīng)損傷的發(fā)生率[123]。
推薦49：甲狀腺癌術(shù)中宜仔細辨認、常規(guī)顯露喉返神經(jīng)。有條件時，可使用IONM，特別對再次手術(shù)、疑難復雜手術(shù)，有利于減少喉返神經(jīng)的損傷(強推薦，高質(zhì)量證據(jù))。
問題4-2：甲狀旁腺損傷
甲狀腺癌行全甲狀腺切除術(shù)后暫時性和永久性甲狀旁腺功能低下還與是否行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃有關(guān)，其發(fā)生率分別為27.7%~51.9%(暫時性)和6.3%~16.2%(永久性)[124]。甲狀旁腺損傷主要包括挫傷、血供障礙及意外切除。由于甲狀旁腺位置變異較大，術(shù)中精細解剖、肉眼識別甲狀旁腺是甲狀旁腺保護最重要的步驟[125]。
提倡精細解剖甲狀腺固有被膜，盡量避免結(jié)扎甲狀腺上、下動脈的主干、保留營養(yǎng)甲狀旁腺的終末血管分支；若發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺血運障礙或無法原位保留，經(jīng)術(shù)中冰凍病理確認后及時將甲狀旁腺自體移植到帶狀肌或胸鎖乳突肌中[3]。除快速冰凍病理外，納米碳負顯影、甲狀旁腺素(PTH)免疫膠體金試紙以及熒光正顯影對識別甲狀旁腺也有一定的幫助。
推薦50：提倡甲狀腺手術(shù)中盡可能原位保留每個甲狀旁腺及其血供，需要時宜及時自體移植未能原位保留的甲狀旁腺(強推薦，高質(zhì)量證據(jù))。
推薦51：除快速冰凍病理外，納米碳負顯影、PTH免疫膠體金試紙、熒光正顯影對鑒別甲狀旁腺有一定的輔助作用(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
問題4-3：術(shù)后大出血
甲狀腺血運豐富，術(shù)中需仔細嚴密止血，合理使用能量器械如電刀、雙極、超聲刀等，必要時采用結(jié)扎、縫合或夾子可靠止血。術(shù)前宜短期停用抗血小板藥物，控制高血壓等。甲狀腺術(shù)后出血的發(fā)生率為1%~2%，多見于術(shù)后24 h以內(nèi)。主要表現(xiàn)為血性引流量增多，頸部腫脹，甚至出現(xiàn)呼吸困難。當引流量>100 mL/h、考慮存在活動性出血時，建議急診手術(shù)探查，清創(chuàng)止血。如果患者已并發(fā)急性呼吸困難，應迅速果斷拆開頸部切口，清理血腫，解除氣道壓迫，重新止血。有時尚需緊急氣管插管或切開。術(shù)后并發(fā)咽食管瘺或嚴重感染可導致延遲性大出血，須認真防治瘺及其感染。
推薦52：甲狀腺術(shù)中宜仔細嚴密止血，盡量避免術(shù)后大出血，一旦觀察發(fā)現(xiàn)，應打開頸部傷口，清創(chuàng)止血，解除氣道壓迫，必要時氣管插管或切開(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。
問題4-4：乳糜漏和淋巴漏
甲狀腺手術(shù)后乳糜漏發(fā)生率約為1%~3%[126]。常由于頸部淋巴結(jié)清掃時胸導管或淋巴導管損傷所致。避免此并發(fā)癥以術(shù)中預防為主，若術(shù)中發(fā)現(xiàn)淋巴漏或離斷的淋巴管時需及時結(jié)扎、縫扎或鈦夾等夾閉，術(shù)畢關(guān)閉切口前應再次仔細檢查術(shù)野。術(shù)后乳糜漏24 h內(nèi)引流量不多者(少于500~1 000 mL/d)可禁食或無脂飲食，給予負壓引流、局部加壓包扎等措施，多可治愈。若引流量多或保守治療無效，多需再次手術(shù)探查縫扎淋巴管瘺口；頑固嚴重的乳糜漏或并發(fā)乳糜胸可通過胸腔鏡結(jié)扎胸導管[127]。
五、 切除標本組織病理評估和預后
DTC包括4個類型，其中PTC約占65%~93%、FTC約占6%~10%、OCA約占5%以及DHGTC占不足1%。不同亞型的甲狀腺癌具有不同程度的侵襲性，精確的分類為后續(xù)治療方案的制定以及預后評估等提供重要參考依據(jù)。
問題5-1：PTC及其變異亞型
PTC是指顯示甲狀腺濾泡上皮細胞分化證據(jù)且具有一組核特征的惡性上皮性腫瘤，通常為浸潤性，診斷PTC需具備乳頭、浸潤或PTC細胞核特點。PTC主要核特征如下。(1)大小和形狀：核增大、重疊/擁擠、核拉長。(2)核膜不規(guī)則：輪廓不規(guī)則、核溝、假包涵體。(3)染色質(zhì)特征：染色質(zhì)邊聚、核透明、毛玻璃樣核。根據(jù)形態(tài)學特點，PTC可分為多個亞型，不同亞型可能有不同的分子改變和生物學行為，其中高細胞型、鞋釘型和柱狀細胞型為侵襲性PTC，具有中等的復發(fā)風險，彌漫硬化型和實性型也可具有侵襲性臨床病程(表5)[67]。
預后：多數(shù)PTC呈惰性經(jīng)過且預后良好。與PTC相關(guān)的獨立危險因素包括年齡、腫瘤大小、分期、甲狀腺外侵犯以及遠處轉(zhuǎn)移。非獨立的不良預后因素包括男性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)切除不全和組織學亞型。不良分子預后因素包括TERT啟動子突變、PIK3CA及TP53突變，BRAF V600E突變是否為獨立的預后因素尚存在爭議[67]。
問題5-2：濾泡癌
FTC定義為甲狀腺濾泡上皮細胞起源、缺乏PTC細胞核特征的惡性腫瘤。FTC和甲狀腺FA鑒別診斷的組織學特征為包膜和(或)血管浸潤，因此，充分的包膜取材對FTC的準確診斷意義較大。FTC分為三種：(1)微小浸潤型(僅包膜侵犯)。(2)包裹性血管浸潤型。(3)廣泛侵襲型。FTC常出現(xiàn)以下的基因突變：RAS(50%)、PPARG融合(30%)、PIK3CA(10%)、PTEN(10%)、TERT啟動子突變(20%)[128]。
預后：FTC對131I治療有效，僅有包膜侵犯而無血管侵犯的FTC預后良好，有血管侵犯的腫瘤即使只有1~2條血管侵犯也可導致血行轉(zhuǎn)移，<4個血管浸潤的FTC預后要好于廣泛侵襲型，TERT基因突變者預后差。
問題5-3：OCA
OCA是指嗜酸細胞性濾泡來源的腫瘤(>75%區(qū)域為嗜酸性腫瘤細胞)，無PTC核特征(如果有則歸為嗜酸細胞亞型PTC)及高級別特征(腫瘤性壞死及核分裂象≥3個/2 mm2，如果有則歸為嗜酸細胞性低分化癌)[67]。OCA包膜和脈管浸潤的判定標準與FTC一致，分為微小浸潤型(僅有包膜侵犯的)、包裹性血管浸潤型、廣泛浸潤型。但與FTC不同的是，除血道轉(zhuǎn)移外，OCA可轉(zhuǎn)移至頸部淋巴結(jié)。OCA具有廣泛的染色體缺失，染色體改變與浸潤的范圍有關(guān)：大部分微小浸潤型或包裹性血管浸潤型為二倍體，而廣泛浸潤型一般為多倍體，且?guī)缀蹩偸潜憩F(xiàn)為7號染色體擴增；約60% OCA出現(xiàn)線粒體DNA(mtDNA)突變；除此之外，部分OCA發(fā)現(xiàn)有RAS突變(但比FTC中的概率低)、EIF1AX、TERT、TP53、NF1、CDKN1A突變等[129]。
預后：OCA更具侵襲性，轉(zhuǎn)移率更高，對131I治療通常無效，臨床治療方案較PTC和FTC局限。其預后指標有年齡、腫瘤大小、血管浸潤、腺外侵犯、有無遠處轉(zhuǎn)移。確診時有無遠處轉(zhuǎn)移是最重要的預后指標，OCA的5年總生存率為85%，但確診時具有遠處轉(zhuǎn)移者這一比例僅為24%。
問題5-4：DHGTC
DHGTC為浸潤性、高級別的濾泡細胞來源的癌，但仍具有濾泡細胞來源高分化癌的獨特結(jié)構(gòu)和(或)細胞學特征[如PTC的細胞核特征和(或)結(jié)構(gòu)特點、FTC的濾泡狀生長]。其特征性組織學表現(xiàn)為壞死和(或)顯著核分裂活性(>5個/2 mm2)，常見血管侵犯、淋巴管侵犯、神經(jīng)周圍侵犯、甲狀腺外侵犯。DHGTC大部分為BRAF V600E突變驅(qū)動，部分為RAS的驅(qū)動突變或RET、NTRK3等較為少見的基因融合。此外，常伴有侵襲性繼發(fā)突變，如TERT啟動子、PIK3CA及TP53突變。
預后：DHGTC的10年疾病特異性生存率為56%，約50%的DHGTC不會攝取RAI。因此，對于這類患者可能需要新型治療方案，尤其是針對某些分子異常進行的系統(tǒng)性治療。
問題5-5：病理報告內(nèi)容
1．大體檢查：標本類型，腫瘤部位、大小，大體形態(tài)，腫瘤與毗鄰組織結(jié)構(gòu)的關(guān)系，淋巴結(jié)檢出數(shù)目、大小和分組。
2．光鏡檢查：組織學類型及亞型，腫瘤大小和侵及范圍、腺內(nèi)播散，切緣狀態(tài)，淋巴管、血管侵犯(FTC及OCA需評估血管內(nèi)癌栓數(shù)量)、神經(jīng)侵犯，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)和總數(shù)、轉(zhuǎn)移最大病灶大小、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)被膜外是否有侵犯[130]。
3．分子病理：BRAF、RAS、TERT等基因突變及RET基因融合情況。
4．pTNM分期。
推薦53：PTC占DTC的絕大多數(shù)，多呈惰性經(jīng)過、預后良好。PTC中高細胞型、鞋釘型、柱狀細胞型為高侵襲性亞型，預后相對較差；彌漫硬化型和實性型也可具有侵襲性臨床病程(強推薦，高質(zhì)量證據(jù))。
六、術(shù)后分期和初始復發(fā)風險分層
DTC的術(shù)后分期和復發(fā)風險分層有助于：(1)預測患者的預后。(2)指導個體化的術(shù)后治療方案，包括131I治療和TSH抑制治療等，以減少復發(fā)率和死亡率。(3)指導個體化的隨訪方案。(4)交流患者醫(yī)療信息。目前，最常使用的腫瘤術(shù)后分期系統(tǒng)是AJCC與國際抗癌聯(lián)盟(UICC)聯(lián)合制定的TNM分期，這是基于病理學參數(shù)(pTNM)和年齡的分期體系，主要用于癌癥相關(guān)死亡風險的評估。2018年1月1日，第八版AJCC甲狀腺癌TNM分期系統(tǒng)正式開始執(zhí)行[20](表6、表7)。
但是，對于DTC這類相對緩慢進展、患者存活期長的惡性腫瘤，僅考慮死亡風險存在欠缺，更應對患者進行復發(fā)風險的分層。2009年，ATA根據(jù)手術(shù)獲得的臨床病理特征，提出了初始復發(fā)風險分層，對指導術(shù)后的臨床決策起到了重要作用[131]。隨著對DTC疾病特點的認識不斷加深，2015年ATA對初始復發(fā)風險的劃分進行了更新和調(diào)整(表8)[3]。本指南基于2015年ATA初始復發(fā)風險分層進行簡化，將DTC劃分為復發(fā)風險低危、中危和高危三層，其對應的預估復發(fā)風險分別為<5%、5%~20%和>20%。
推薦54：對所有DTC患者均應進行術(shù)后AJCC TNM分期和初始復發(fā)風險(低、中、高危)分層，以助于預測患者預后、指導個體化的術(shù)后管理方案和交流患者的醫(yī)療信息(強推薦，高質(zhì)量證據(jù))。
七、DTC手術(shù)后的131I治療
131I治療是DTC術(shù)后綜合治療的主要措施之一。根據(jù)治療目的可分為3個層次：(1)采用131I清除手術(shù)后殘留的甲狀腺組織，稱為清甲治療(remnant ablation)。(2)采用131I清除手術(shù)后影像學無法證實的可能存在的轉(zhuǎn)移或殘留病灶，稱為輔助治療(adjuvant therapy)。(3)采用131I治療手術(shù)后已證實的，無法手術(shù)切除的局部或遠處DTC轉(zhuǎn)移灶，稱為清灶治療(therapy of known disease)。以上三種治療方案不是遞進關(guān)系，而是根據(jù)TNM分期和初始復發(fā)風險(低、中、高危)分層、術(shù)中所見、術(shù)后血清學及影像學的結(jié)果，綜合評估確定出不同的治療目的。根據(jù)患者評估結(jié)果和治療目的選擇不同層次的治療，避免治療過度或治療不足。
問題7-1：131I治療前準備
1．低碘飲食：
為盡量減少患者體內(nèi)穩(wěn)定性碘對131I的競爭抑制作用，提高殘留甲狀腺組織和轉(zhuǎn)移灶對131I的攝取量，服131I前2~4周囑患者低碘飲食(碘攝入量<50 μg/d)。禁食海帶、紫菜及海鮮等高碘食物，暫停服用胺碘酮等含碘類藥物。
2．含碘造影劑間隔：
DTC患者甲狀腺術(shù)前如已行含碘造影劑增強CT檢查，1個月后體內(nèi)碘含量將返回到基線水平[132]。因此，增強CT檢查后間隔1個月以上即可考慮行131I治療，必要時可參考尿碘檢測結(jié)果。
推薦55：131I治療前患者低碘飲食2~4周；甲狀腺全切術(shù)前行增強CT檢查者，應間隔至少1個月，再行131I治療(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
3．停服甲狀腺激素：
殘留甲狀腺和DTC細胞表達鈉碘協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(NIS)，接受TSH的調(diào)控。為了增強殘留甲狀腺組織和DTC轉(zhuǎn)移灶對131I的攝取量，DTC患者應停服LT4 2~4周，以使TSH>30 mIU/L，再行131I治療。
推薦56：131I治療前應停服LT4 2~4周，使TSH>30 mIU/L(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。
4．化驗和檢查：
檢測甲狀腺功能和抗體(TSH、FT3、FT4、Tg及TgAb)、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)；完成心電圖、頸部超聲及胸部CT檢查。育齡期女性患者，應行血清人絨毛膜促性腺激素測定，排除妊娠可能。哺乳期患者，如決定行131I治療，應中斷哺乳。
5．重組人促甲狀腺激素(rhTSH)刺激：
停服LT4 2~4周，DTC患者將處于甲減狀態(tài)，這會一定程度地影響患者的生活質(zhì)量。對于體質(zhì)較為虛弱或合并其他疾病者(如心功能不全)，更為顯著。部分老年或體內(nèi)腫瘤負荷量較大的DTC患者，即使停服LT4 2~4周，TSH仍難以升至30 mU/L，從而影響了Tg測定、診斷劑量131I全身顯像(DxWBS)探測DTC病灶的敏感性及131I的治療療效[133]。使用rhTSH無須停用LT4又可使TSH短期內(nèi)迅速升高，避免甲減對DTC患者生活質(zhì)量的影響。較充足的循證醫(yī)學證據(jù)表明，對于低危、中危DTC患者，與停服LT4相比，rhTSH輔助131I清甲治療，清甲成功率差異無統(tǒng)計學意義[134,135]。兩項前瞻隨機對照研究對比了停服LT4與rhTSH輔助131I清甲治療，對低危、中危DTC患者疾病復發(fā)率的影響，發(fā)現(xiàn)在平均5.4~6.5年的隨訪期內(nèi)，2組DTC患者的疾病復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義[136,137]。
rhTSH刺激介導131I治療DTC轉(zhuǎn)移灶，目前在歐美并未獲得批準，僅作為'同情性'使用用于因停服甲狀腺激素后不能耐受甲減、因垂體疾病導致血清TSH無法升高或因停服甲狀腺激素導致131I治療延遲可能產(chǎn)生不利影響的特定患者。采用rhTSH輔助131I清灶治療時，應給予與停服甲狀腺激素131I治療相同或更高的放射性活度[138]。
推薦57：對于低、中危DTC患者，可使用rhTSH輔助131I治療(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。
推薦58：停服LT4 2~4周，TSH仍未升至30 mIU/L以上者；或合并嚴重的基礎(chǔ)性疾病，停服LT4可能加重基礎(chǔ)疾病者，可使用rhTSH輔助131I治療(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
問題7-2：清甲治療
1．清甲治療的意義：
清甲治療利于DTC術(shù)后的再分期。借助治療劑量131I的使用，治療后131I全身顯像(RxWBS)探測術(shù)后頸部殘留淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶及遠處轉(zhuǎn)移灶，敏感性高、準確性好。RxWBS可進一步明確DTC患者術(shù)后的疾病分期及初始復發(fā)風險分層，指導后續(xù)治療及制定隨訪方案[139]。清甲治療利于監(jiān)測疾病的復發(fā)和轉(zhuǎn)移。血清Tg測定和DxWBS是監(jiān)測DTC術(shù)后復發(fā)和轉(zhuǎn)移的主要手段。殘留甲狀腺本身具有分泌Tg、攝取131I的能力，因此，徹底清除術(shù)后殘留甲狀腺組織，有助于增加血清Tg測定和DxWBS診斷DTC復發(fā)和轉(zhuǎn)移的敏感性和準確性。
2．清甲治療的適應證：
(1)復發(fā)風險為中危的患者。(2)便于長期隨訪及腫瘤復發(fā)監(jiān)測，且本人有意愿的低危DTC患者。(3)經(jīng)評估DxWBS僅甲狀腺床有131I濃聚且TgAb陰性和刺激性甲狀腺球蛋白(sTg)<1.0 ng/mL復發(fā)風險為高危的患者。
盡管大部分低危DTC患者并不能通過131I清甲治療降低腫瘤復發(fā)及死亡風險，但為便于隨訪監(jiān)測病情及發(fā)現(xiàn)隱匿的轉(zhuǎn)移灶，及時進行臨床再分期，指導后續(xù)的治療決策，也可行131I清甲治療。
如患者經(jīng)評估后符合如下所有條件：(1)沒有甲狀腺癌家族史。(2)既往無頭頸部照射史。(3)腫瘤分期T1aN0M0。(4) TgAb陰性、sTg<1.0 ng/mL。這類患者復發(fā)風險極低，無須行131I清甲治療，可以積極隨訪監(jiān)測[3,140]。
推薦59：復發(fā)風險分層為中、高危的DTC患者建議行131I清甲治療(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。
推薦60：為進一步提高血清Tg測定和DxWBS監(jiān)測疾病復發(fā)和轉(zhuǎn)移的敏感性，結(jié)合患者自己意愿，復發(fā)風險分層為低危的DTC患者也可推薦行清甲治療(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
3．131I治療的禁忌證：
妊娠期和哺乳期婦女；計劃6個月內(nèi)妊娠者；手術(shù)切口未完全愈合者。
4．清甲治療的131I劑量：
大量循證醫(yī)學證據(jù)表明，對于低危DTC患者，使用低劑量131I(1.11~1.85 GBq，即30~50 mCi)或高劑量131I(3.7 GBq，即100 mCi)清甲，清甲成功率及疾病長期復發(fā)率差異均無統(tǒng)計學意義[134,135,136,137,141,142,143]。對于中危DTC患者，多項前瞻隨機對照研究及系統(tǒng)評價表明，低劑量或高劑量131I清甲，清甲成功率及疾病長期復發(fā)率差異亦無統(tǒng)計學意義[134,135,136,137,141,142,143]。值得注意的是，中危DTC患者間的疾病異質(zhì)性較大，從頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目來看，差異尤為顯著?，F(xiàn)有的關(guān)于131I清甲劑量與療效的研究，納入的中危DTC患者，其頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)目較少，屬于中?；颊咧屑膊桶l(fā)風險相對較低者[134,135,136,137,141,142,143]。因此，中危DTC患者術(shù)后清甲治療時，應綜合患者疾病特征(如頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目)、術(shù)后血清Tg水平等，遵循個體化原則，確定131I的劑量。
推薦61：131I清甲治療的劑量為1.11~3.7 GBq(30~100 mCi;強推薦，高質(zhì)量證據(jù))。
5．再次清甲治療：
首次清甲后，如DxWBS提示甲狀腺床區(qū)仍有功能性甲狀腺組織，并影響Tg、TgAb的監(jiān)測及療效的評估，可考慮再次行131I清甲治療。再次清甲時，131I劑量確定原則同首次清甲。
清甲后的RxWBS顯示甲狀腺床區(qū)以外無異常131I攝取灶，隨訪中血清sTg<1.0 ng/mL，此時即使DxWBS提示甲狀腺床區(qū)仍有功能性甲狀腺組織，無須再行131I清甲治療。
問題7-3：輔助治療
1．輔助治療的意義：
131I輔助治療通過清除術(shù)后可疑殘存的隱匿于甲狀腺組織或侵犯到甲狀腺外的微小癌灶從而達到改善疾病特異性生存及無進展生存期、降低腫瘤復發(fā)率的目的。其針對的是可疑存在的微小癌灶，而不是已被影像學證實的結(jié)構(gòu)性病變或遠處轉(zhuǎn)移[3]。
2．輔助治療的適應證：
術(shù)后影像學檢查無明確腫瘤殘留或轉(zhuǎn)移，但是基于患者手術(shù)病理特征、血清學指標(Tg、TgAb)或DxWBS而高度懷疑局部復發(fā)或殘存病灶的患者適合行131I輔助治療，包括疾病復發(fā)風險中危、高危且sTg>1.0 ng/mL的患者，也適用于高血清Tg水平或TgAb持續(xù)升高的患者[3,103,144,145,146]。
3．輔助治療的實施：
輔助治療實施與否需權(quán)衡疾病復發(fā)風險、疾病特異性死亡風險及治療可能產(chǎn)生的獲益。同時，識別這類患者具有一定的挑戰(zhàn)性。因此，在輔助治療實施前的綜合評估十分關(guān)鍵。除了sTg、TgAb、頸部淋巴結(jié)超聲外，根據(jù)情況選擇肺部CT、超聲引導下穿刺和(或)洗脫液Tg檢測、頸部MRI、全身骨掃描、DxWBS，必要時通過多學科討論決定[16]。
由于DTC細胞的攝碘能力一般低于正常甲狀腺組織。因此，輔助治療的劑量需高于清甲治療的劑量，推薦的131I劑量為3.7~5.55 GBq(100~150 mCi)，具體取決于存在的危險因素(年齡、侵襲性病理類型、血管侵犯、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)目和大小、結(jié)外侵犯等)。
推薦62：DTC術(shù)后復發(fā)風險高危且sTg>1.0 ng/mL、131I治療前未見遠處轉(zhuǎn)移及區(qū)域殘存轉(zhuǎn)移灶的患者應常規(guī)行131I輔助治療(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。
推薦63：DTC術(shù)后復發(fā)風險中危且sTg>1.0 ng/mL的患者可選擇性行131I輔助治療(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
問題7-4：清灶治療
1．清灶治療的意義：
清灶治療是治療手術(shù)后已知存在的不宜手術(shù)切除的局部或遠處DTC轉(zhuǎn)移灶。131I清灶治療對于攝碘病灶和不攝碘病灶的療效反應各不相同，有學者將后者納入經(jīng)驗性治療概念中。攝碘病灶的清灶治療可提高患者無病生存期(DFS)和總生存期；而對于不攝碘病灶[一部分最終進展為放射性碘難治性分化型甲狀腺癌(RR-DTC)]，清灶治療并未改善這部分患者的生存情況。有研究顯示，對于遠處轉(zhuǎn)移性RR-DTC患者而言，10年生存率僅為10%，較攝碘良好的DTC患者(60%)顯著降低[147]。
2．清灶治療的適應證：
(1)經(jīng)治療前評估存在攝碘功能的轉(zhuǎn)移灶或復發(fā)灶。(2)前次131I治療后顯像提示病灶攝碘。(3)病灶攝碘不佳，同時18F-FDG PET/CT提示病灶無明顯糖代謝增高的經(jīng)驗性治療。
3．清灶治療的實施：
根據(jù)TNM分期、術(shù)中所見、術(shù)后血清學及影像學的實時評估明確病灶攝碘狀況決策治療利弊；再次治療者應結(jié)合前次131I治療療效評價預估再次131I治療的預期獲益與風險，應基于獲益超過其治療風險時進行131I再次治療。風險的考量包括攝碘不佳病灶在治療期間高TSH刺激下病情可能的進展加快及反復的輻射暴露所致放射性相關(guān)不良反應等，結(jié)合患者相關(guān)意愿綜合分析實施131I治療。因此，強調(diào)規(guī)范的治療前評估是實施恰當?shù)?sup>131I清灶治療的前提。
4．清灶治療的劑量：
制定131I劑量的方法大致有三種，即經(jīng)驗性固定劑量法、器官最大耐受劑量法以及基于病灶吸收劑量的計算劑量法[148,149,150,151,152]。目前，經(jīng)驗性固定劑量法是臨床應用最廣泛且最簡便的方法，但經(jīng)驗性固定劑量法沒有考慮個體間或個體內(nèi)對碘攝取的差異，而131I清灶治療的效果最終取決于病灶獲得的吸收劑量(以Gy為單位)及其對電離輻射的敏感性。因此，為獲得腫瘤致死性效應和提高131I治療效果，在綜合考慮病灶碘攝取情況、治療不良反應等因素的基礎(chǔ)上，可適當增加131I口服劑量。腫瘤亞致死劑量可能導致更多RAI抵抗的腫瘤細胞克隆存活，并降低后續(xù)131I治療效果。提倡基于病灶吸收劑量的個體化治療的臨床研究，實現(xiàn)精準治療，避免治療劑量不足或過度治療。對于70歲以上的患者，應注意評估其器官最大耐受劑量，一般不宜超過5.55 GBq(150 mCi)[3]。因病情需要，擬給予5.55 GBq(150 mCi)以上治療劑量時，需進行綜合評估，慎重處理。
推薦64：131I清灶治療可提高患者DFS和總生存期(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。
問題7-5：131I全身顯像(WBS)
1．DxWBS：
123I或低劑量(37~111 MBq，即1~3 mCi)131I的使用、縮短診斷與治療劑量131I給藥的時間間隔(<72 h)，可有效避免潛在的'頓抑'(stunning)效應對殘留甲狀腺組織和DTC轉(zhuǎn)移灶攝碘能力的影響[153]。但131I治療前DxWBS的臨床應用價值，仍未得到廣泛認可。有研究報道，DxWBS有助于發(fā)現(xiàn)頸部殘留淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶和遠處轉(zhuǎn)移灶，目的是在131I治療前更全面了解DTC患者體內(nèi)腫瘤的負荷量，及時調(diào)整131I的用量[154,155,156,157]。
推薦65：對于術(shù)后不能準確進行疾病分期及復發(fā)風險分層的DTC患者，可考慮行DxWBS，輔助完成疾病的分期及復發(fā)風險分層，指導治療決策的制定(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
2．RxWBS：
借助治療劑量131I的使用，131I治療后第2~7天行全身顯像，敏感性高、準確性好，有助于發(fā)現(xiàn)頸部殘留淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶、證實遠處轉(zhuǎn)移灶的攝碘能力及探測未知的遠處轉(zhuǎn)移灶，由此可改變DTC患者的分期及危險度分層，指導后續(xù)的治療及制定隨訪方案。約9%~23%的DTC患者，根據(jù)131I治療后的治療劑量顯像提供的影像信息，疾病分期得以改變[139]。此外，131I治療后的治療劑量顯像提供的影像信息，具有預測預后的價值。治療劑量顯像顯示有頸部殘留淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移者中，約45%和25%有望獲得長期緩解；治療劑量顯像顯示僅有殘留甲狀腺組織者中，72%可獲得長期緩解[158]。
由于缺乏細致的解剖學信息、組織前后位重疊及殘留甲狀腺干擾等因素，一定程度上影響了131I平面顯像的診斷準確性。單光子發(fā)射型計算機斷層顯像/計算機斷層顯像(SPECT/CT)融合顯像提供了更好的解剖學信息，排除了平面顯像的假陽性，對平面顯像的不確定病灶進行定性，使得約22%~74%的DTC患者獲益，2%~24%的DTC患者治療決策由此得以改變[159]。
推薦66：131I治療后第2~7天應行RxWBS；有條件的單位應行SPECT/CT融合顯像，提高診斷的準確性(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
問題7-6：131I治療的最大劑量和安全性
1．最大劑量和安全性：
131I治療屬于相對安全的治療方法，但迄今為止，尚無法通過前瞻性臨床研究確定131I治療劑量的上限(包括單次劑量和累積劑量)。而回顧性統(tǒng)計分析提示，隨131I治療次數(shù)增多和131I累積劑量加大，輻射不良反應的風險也會增高。常見不良反應包括慢性甲狀腺炎(輕度、短暫頸部疼痛和腫脹)、胃腸道反應、唾液腺炎等[160,161]。少部分廣泛肺轉(zhuǎn)移多次131I治療后患者可能發(fā)生放射性肺炎和肺纖維化[162]。目前，尚無證據(jù)表明131I治療后的患者繼發(fā)第二種腫瘤風險是否增加，患者僅需接受符合其年齡及性別特征的常規(guī)腫瘤篩查即可[3]。
2．妊娠、哺乳和性功能問題：
沒有足夠證據(jù)表明131I治療影響患者生殖系統(tǒng)功能[163]。哺乳期女性DTC患者應在131I治療前6周停止母乳喂養(yǎng)，避免131I對乳房的輻射影響；服131I治療禁止母乳喂養(yǎng)[163]。131I治療時生殖腺可能受到來自血液、膀胱尿液和結(jié)直腸糞便中的131I間接照射，治療時宜適量飲水、勤排尿，避免便秘等帶來的不必要輻射；25%女性患者131I治療后可出現(xiàn)一過性月經(jīng)不規(guī)則，考慮與圍131I治療期的甲減有關(guān)，治療后1~2個月可自行恢復?？傊?，131I并不會造成女性患者不孕、流產(chǎn)和胎兒畸形，但建議女性在131I治療后6個月內(nèi)避免妊娠；男性患者131I治療后偶爾出現(xiàn)一過性精液質(zhì)量下降、卵泡刺激素和黃體生成素水平升高以及睪酮水平降低，亦建議131I治療6個月內(nèi)避免授孕[144,164]。
推薦67：哺乳期女性DTC患者應在131I治療前6周停止母乳喂養(yǎng)(強推薦，高質(zhì)量證據(jù))。
推薦68：DTC患者在131I治療后可出現(xiàn)一過性輕度女性和男性性功能紊亂，建議在131I治療后6個月內(nèi)避免妊娠和授孕(強推薦，高質(zhì)量證據(jù))。
問題7-7：131I治療后的隨訪及評估
131I治療后1個月應常規(guī)隨診，調(diào)整甲狀腺激素劑量，以控制TSH至合理的抑制水平；及時了解131I治療后Tg及TgAb的變化以及有無治療后不良反應。在6個月后可考慮針對前次131I治療進行療效評估，為是否進行再次131I治療或其他治療提供依據(jù)。
八、DTC患者治療后的療效評估
DTC患者手術(shù)和131I治療后應進行治療反應評估，結(jié)合血清學及影像學兩方面結(jié)果實時、動態(tài)地評估DTC病灶持續(xù)存在或復發(fā)風險。(1)血清學療效(生化療效)評估，包括Tg、TgAb的變化及其趨勢。(2)影像學療效(結(jié)構(gòu)性療效)評估，包括頸部超聲、DxWBS、CT、MRI、全身骨顯像、PET/CT等。
推薦69：建議對DTC患者手術(shù)和131I治療后動態(tài)進行療效評估(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
問題8-1：血清學療效評估
1．血清Tg和TgAb在DTC隨訪(腫瘤監(jiān)測)中的意義：
血清Tg水平是反映體內(nèi)甲狀腺組織(包括正常組織、DTC原發(fā)或轉(zhuǎn)移瘤體)負荷量的特異性指標，其變化往往較影像學結(jié)構(gòu)病變更早、更敏感，是評估腫瘤殘留、復發(fā)或轉(zhuǎn)移的重要指標，既可反映DTC術(shù)后疾病狀態(tài)，還用于評估初始/動態(tài)復發(fā)風險和治療反應[165]。DTC術(shù)后應定期、連續(xù)監(jiān)測Tg水平及變化趨勢。但影響血清Tg測定值的因素眾多，除甲狀腺組織負荷量以外，還包括術(shù)后TSH狀態(tài)(抑制或刺激)、血清TgAb的含量以及檢測試劑和方法等。因此，對Tg結(jié)果的解讀需要臨床綜合分析、個體化判斷。TgAb是針對Tg產(chǎn)生的自身免疫性抗體，在10%正常人群、橋本甲狀腺炎、Graves病等自身免疫性甲狀腺疾病以及25%~30%的DTC患者體內(nèi)存在[166]。應用免疫檢測方法測定Tg水平時，TgAb陽性會引起血清Tg值下降甚至假陰性，從而降低Tg對病情監(jiān)測的敏感性[167]。因此，監(jiān)測Tg時應同時測定TgAb。由于血清Tg、TgAb水平受不同檢測方法、不同試劑盒，以及異嗜性抗體干擾等因素影響，檢測結(jié)果差異較大，應選用同一種檢測試劑和方法來測定[168]。免疫法測定值需經(jīng)CRM-457國際標準來校準。目前，高敏Tg檢測試劑盒功能靈敏度可達0.1 ng/mL以下，提升了低濃度Tg檢測結(jié)果的可靠性和準確性。
推薦70：DTC術(shù)后血清Tg和TgAb水平可在一定程度上反映機體甲狀腺組織的殘留量，是評估腫瘤有無殘留或復發(fā)的指標(強推薦，高質(zhì)量證據(jù))。
推薦71：DTC術(shù)后應同時檢測血清Tg與TgAb，動態(tài)比較須采用同一檢測試劑和方法(強推薦，高質(zhì)量證據(jù))。
2．抑制性Tg和sTg的檢測：
DTC術(shù)后血清Tg水平的檢測，包括抑制性Tg和sTg測定。TSH是甲狀腺正常細胞或腫瘤細胞產(chǎn)生和釋放Tg最重要的刺激因子，服用甲狀腺激素進行TSH抑制治療時測定的Tg稱為抑制性Tg。通過撤除LT4或應用外源性rhTSH刺激，使TSH水平升高>30 mU/L時測定sTg，升高的TSH使體內(nèi)殘留極少量甲狀腺組織或微小轉(zhuǎn)移灶也會分泌較高水平的Tg以被檢測到，從而提高對結(jié)構(gòu)性復發(fā)預測的精準性。因此，對于中、高危復發(fā)風險或治療反應不確定以及生化、結(jié)構(gòu)不良的DTC患者在隨診復查時測定sTg可較抑制性Tg更能反映疾病狀態(tài)。但隨著Tg檢測靈敏度和特異度的提升，復發(fā)風險低、中?；蛑委煼磻己玫腄TC全甲狀腺切除患者不需常規(guī)測定sTg，抑制性Tg<0.1 ng/mL足以證明術(shù)后疾病處于緩解狀態(tài)。
3．全甲狀腺切除和131I治療后患者的Tg檢測：
對于全甲狀腺切除和131I治療后的DTC患者，理論上血清Tg含量極低，若血清TgAb陰性一旦檢測到Tg存在，則高度提示DTC病灶殘留、復發(fā)或轉(zhuǎn)移。目前，普遍認為：(1)抑制性Tg<0.2 ng/mL，尤其sTg<0.5~1 ng/mL，則提示98%~99.5%的可能性為DFS，穩(wěn)定或下降的抑制性Tg水平常是預后良好的指標[169]。(2)Tg水平持續(xù)增高，或者Tg雖低甚至陰性，但TgAb呈進行性升高，多提示DTC腫瘤殘留、復發(fā)或轉(zhuǎn)移，需進一步行影像學檢查以明確病灶[170]。(3)sTg>10 ng/mL則是癌細胞存在的高敏感性指標[171]。循證醫(yī)學證據(jù)表明，DTC全甲狀腺切除術(shù)后6~8周多數(shù)患者的Tg濃度達到最低點[172]。此時，檢測抑制性Tg可作為長期隨訪及動態(tài)風險評估的基線值，這也與術(shù)后初次調(diào)整LT4劑量的時間相一致。之后1~2年應根據(jù)初始復發(fā)風險進行分層隨訪，通過Tg變化趨勢、Tg倍增時間以及影像學結(jié)果等數(shù)據(jù)進行動態(tài)復發(fā)風險和治療反應評估，個體化制定術(shù)后隨訪頻率和內(nèi)容。如，初始復發(fā)風險為中-高危的DTC患者，應每3~6個月檢測Tg和TgAb，1~2年后動態(tài)評估為治療反應良好則可轉(zhuǎn)入低-中危組，延長至每6~12個月復查1次并減少復查內(nèi)容；初始復發(fā)風險為低危的DTC患者，每6~12個月檢測Tg和TgAb，隨訪過程中動態(tài)評估治療反應為生化或結(jié)構(gòu)不良則轉(zhuǎn)入中-高危組，調(diào)整復查頻率為3~6個月1次并增加影像學檢查，視情況適時進行干預(再次手術(shù)、131I或靶向治療等)[173]。
推薦72：DTC患者全甲狀腺切除或清甲后，如果TgAb陰性、sTg<1 ng/mL、抑制性Tg<0.2 ng/mL，多提示DTC腫瘤殘留或復發(fā)，建議進一步行影像學檢查以明確病灶(弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。
推薦73：首次抑制性Tg檢測應在DTC術(shù)后或清甲后6~8周進行，其值可作為治療反應評估的基線值。DTC術(shù)后隨訪期間，動態(tài)評估復發(fā)風險，低-中危且治療反應良好的DTC患者應每6~12個月檢測Tg和TgAb，2年后可逐漸延長至1~2年復查1次；高危復發(fā)風險或存在生化療效不佳、結(jié)構(gòu)性療效不佳以及療效不確切者，應適當增加復查頻率，每3~6個月監(jiān)測1次(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
4．未行全甲狀腺切除或未行131I治療患者的Tg檢測：
對于甲狀腺全/近全切除但術(shù)后未行131I清甲或輔助治療以及甲狀腺部分切除的兩類低-中危DTC患者，由于體內(nèi)殘留的極少量或部分正常甲狀腺組織仍會分泌Tg，此時將較大程度地降低血清Tg評估DTC殘留或復發(fā)的靈敏度和特異度。盡管如此，仍然建議對上述兩類患者進行定期(每6個月)監(jiān)測。術(shù)后血清Tg或TgAb水平呈進行性升高的DTC患者，應考慮甲狀腺組織生長、甲狀腺自身免疫炎癥持續(xù)或加重，亦或腫瘤殘留、復發(fā)或轉(zhuǎn)移，需結(jié)合頸部超聲等影像檢查做進一步評估[174]。如果影像學結(jié)果陰性，可以在DxWBS后行131I治療。而沒有腫瘤殘留、復發(fā)或轉(zhuǎn)移的這類患者中，大部分TSH抑制下的Tg將<1 ng/mL或保持低水平(<2 ng/mL)狀態(tài)，并在相當長一段時間后逐漸下降[174]。但也有研究認為，約50%患者血清Tg會逐漸升高(>1 ng/mL)，升高程度視殘余組織量和炎癥程度決定[175]。區(qū)分是殘留正常甲狀腺組織還是腫瘤組織分泌Tg的切點值目前尚存爭議，對Tg升高臨床意義的判別在必要時可行MDT。
推薦74：在全/近全甲狀腺切除術(shù)后未行131I治療以及未完全切除甲狀腺的DTC患者隨訪中，仍強調(diào)每6個月檢測血清Tg和TgAb水平，對Tg或TgAb有持續(xù)升高趨勢者，應考慮甲狀腺組織或腫瘤生長，需結(jié)合頸部超聲等其他檢查進一步評估(弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。
5．TgAb陽性的意義：
TgAb陽性會干擾Tg測定值，從而降低Tg對病情監(jiān)測的敏感性[167]。但是另一方面，TgAb陽性本身可作為殘余正常甲狀腺組織、橋本甲狀腺炎或腫瘤雖不精準但可參考的血清標志物。DTC患者行全甲狀腺切除和131I治療后，如果機體無橋本甲狀腺炎及腫瘤殘留，血清TgAb在3年內(nèi)逐漸下降并消失，提示疾病緩解、手術(shù)治療成功[176]。在排除橋本甲狀腺炎的情況下，血清TgAb陽性或持續(xù)性升高則高度提示腫瘤殘留/復發(fā)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。DTC術(shù)后已經(jīng)降低或轉(zhuǎn)陰的TgAb再次升高者，提示疾病復發(fā)或進展[177]；TgAb水平穩(wěn)定被視為無法確定。
問題8-2：結(jié)構(gòu)性病灶的影像學療效評估
1．頸部超聲在DTC隨訪中的應用：
甲狀腺術(shù)后進行頸部超聲檢查的目的是評估甲狀腺床區(qū)和頸部中央?yún)^(qū)、頸側(cè)區(qū)的淋巴結(jié)狀態(tài)。超聲對發(fā)現(xiàn)DTC患者的頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)具有高度特異性，是隨訪中的重要內(nèi)容[3]。頸部超聲隨訪建議為手術(shù)或131I治療后第1年每3~6個月1次；此后無瘤生存者每6~12個月1次；如發(fā)現(xiàn)可疑病灶，隨訪間期應酌情縮短。對超聲發(fā)現(xiàn)的可疑頸部淋巴結(jié)，建議進行穿刺活檢；當可疑淋巴結(jié)液化、穿刺標本量不足或細胞學病理結(jié)果與超聲表現(xiàn)不一致時，可行FNAB-Tg[14,16]。
推薦75：DTC隨訪期間應定期進行頸部超聲檢查，對可疑淋巴結(jié)行穿刺活檢和(或)FNAB-Tg(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。
2．診斷性全身核素顯像在DTC隨訪中的應用：
131I治療后6~12個月，應評估前次131I治療療效以及決策是否行再次131I治療。DxWBS有助于評估131I治療效果，監(jiān)測復發(fā)或轉(zhuǎn)移性攝碘病灶；針對已知遠處轉(zhuǎn)移或結(jié)構(gòu)性療效不佳的患者，可實時評價病灶的攝碘功能，以作為決策再次131I治療的重要分子核醫(yī)學證據(jù)。SPECT/CT有助于鑒別假陽性及假陰性，可提高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移定性和定位診斷的準確性，改變約1/4患者的治療方案[178,179]。
低?；颊忒熜гu估為療效滿意后不常規(guī)行DxWBS，但有以下情況可考慮在隨訪中行DxWBS：(1)在RxWBS中有異常攝碘病灶。(2)已知有局部復發(fā)/殘留或遠處轉(zhuǎn)移，評價病灶的攝碘功能。(3)RxWBS提示有明顯的甲狀腺組織殘留而導致圖像信息低。(4)TgAb陽性、Tg假陰性時，即使頸部超聲沒有任何可疑發(fā)現(xiàn)。
推薦76：DxWBS有助于評估前次131I治療療效，輔助決策后續(xù)治療或隨診方案(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
推薦77：DxWBS同時行SPECT/CT，有助于提高持續(xù)/復發(fā)或轉(zhuǎn)移灶的定性和定位診斷的準確性(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。
3．18F-FDG PET/CT在DTC隨訪中的應用：
18F-FDG PET/CT在DxWBS/RxWBS陰性而Tg陽性患者的管理中具有重要作用，可輔助探測可疑不攝碘的復發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶。其檢查的陽性率與Tg水平呈正相關(guān)，隨著Tg值升高，診斷的靈敏度相應增加[180,181]。在sTg<20 ng/mL時，其陽性率較低。另外，TSH水平對18F-FDG PET/CT檢查結(jié)果是否產(chǎn)生影響目前尚無定論。在多激酶抑制劑(MKI)治療中，18F-FDG PET/CT可靈敏地監(jiān)測并反映靶向治療的療效。
推薦78：18F-FDG PET/CT可用于DxWBS/RxWBS陰性而Tg陽性患者可疑不攝碘的復發(fā)及轉(zhuǎn)移灶的探查(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。
4．CT和MRI在DTC隨訪中的應用：
不推薦DTC隨訪中常規(guī)行CT或MRI檢查，但以下情況建議行CT或MRI檢查：(1)較大體積或廣泛的淋巴結(jié)復發(fā)。(2)復發(fā)性疾病可能呈侵襲性，需要對周圍器官和結(jié)構(gòu)(如消化道、呼吸道、大血管等)進行全面評估。(3)對已行全甲狀腺切除或131I治療后的患者，如果Tg增高(通常>10 ng/mL)或TgAb持續(xù)升高，但超聲未見明確轉(zhuǎn)移灶時，可行增強CT或MRI尋找頸部復發(fā)灶，對高?；颊哌€應行肺部CT尋找遠處轉(zhuǎn)移灶。(4)第三種情況下，如果頸部和胸部影像學檢查陰性，應考慮對其他可能累及的器官進行影像學檢查，如腦MRI、骨骼MRI、腹部CT或MRI等。(5)需再次手術(shù)者建議行頸部增強CT或MRI，以便明確手術(shù)部位和范圍。
推薦79：DTC隨訪期間選擇性施行CT、MRI檢查(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
問題8-3：療效評估標準
采用以上血清學和影像學治療反應評估體系在DTC患者隨訪中持續(xù)進行療效評估。評估結(jié)果包括以下幾種情況：療效滿意(無腫瘤殘存)、療效不確切、生化療效不佳和結(jié)構(gòu)性療效不佳。
1．DTC患者無腫瘤殘存的標準：
在接受全/近全甲狀腺切除術(shù)聯(lián)合131I治療的患者中，無腫瘤殘存(療效滿意)的標準如下[3]。(1)無腫瘤存在的臨床證據(jù)。(2)無腫瘤存在的影像學證據(jù)：即初次術(shù)后WBS沒有發(fā)現(xiàn)甲狀腺床外的攝取或既往發(fā)現(xiàn)甲狀腺床外有攝取而近期的DxWBS和頸部超聲未發(fā)現(xiàn)腫瘤的存在。(3)在沒有抗體干擾的情況下，TSH抑制狀態(tài)下血清Tg<0.2 ng/mL或血清sTg<1 ng/mL(表9)。
2．療效不佳和療效不確切的判定：
僅有Tg或TgAb血清水平異常而影像學未發(fā)現(xiàn)明確病灶，稱為生化療效不佳；無論血清學結(jié)果如何，若局部病灶持續(xù)存在、有新發(fā)病灶或有遠處轉(zhuǎn)移，稱為結(jié)構(gòu)性療效不佳；血清學或影像學上均不能鑒別良惡性，稱為療效不確切。表9，表10，表11分別為不同治療方法后的血清和影像評估標準。
九、TSH抑制治療
DTC術(shù)后TSH抑制治療是指DTC手術(shù)后應用甲狀腺激素將TSH抑制在正常低限或低限以下、甚至檢測不到的程度，以抑制DTC細胞生長。
問題9-1：TSH抑制治療的目標
TSH抑制水平與DTC的復發(fā)、轉(zhuǎn)移和癌癥相關(guān)死亡的關(guān)系密切，特別對復發(fā)風險高危的DTC患者，這種關(guān)聯(lián)性更加明確。TSH>2 mU/L時甲狀腺癌相關(guān)死亡和復發(fā)增加[182]。高危DTC患者術(shù)后TSH抑制至<0.1 mU/L時，腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移顯著降低[183]。非高危DTC患者術(shù)后TSH抑制于0.1~0.5 mU/L即可使總體預后顯著改善，而將TSH進一步抑制到<0.1 mU/L時，并無額外獲益[184]。復發(fā)風險低危DTC患者的TSH抑制治療獲益可能有限[185,186]。
TSH抑制治療最佳目標值應滿足：既能降低DTC的復發(fā)、轉(zhuǎn)移率和相關(guān)死亡率，又能減少外源性亞臨床甲亢導致的不良反應，提高患者生活質(zhì)量[187,188,189,190]。迄今為止，對這一最佳目標值尚無一致意見。本指南參照2015年ATA指南[3]的更新，根據(jù)DTC的初始復發(fā)風險、抑制治療的不良反應風險和患者治療轉(zhuǎn)歸(動態(tài)療效評估，詳見表12，表13)，個體化調(diào)整TSH抑制治療目標。建議在DTC患者的初治期(術(shù)后1年內(nèi))和隨訪期中，設立相應TSH抑制治療目標。
推薦80：基于DTC患者的腫瘤初始復發(fā)風險、抑制治療的不良反應風險和患者的治療轉(zhuǎn)歸分層，設立DTC患者術(shù)后TSH抑制治療的個體化目標(弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。
問題9-2：TSH抑制治療的藥物、劑量及調(diào)整
TSH抑制治療用藥首選LT4口服制劑。干甲狀腺片中甲狀腺激素的劑量不穩(wěn)定且T3/T4的比例較高，可能帶來TSH波動。因此，不建議在長期抑制治療中將其作為首選。但是，部分接受甲狀腺全切及清甲治療的DTC患者，單純應用LT4后血清T3水平和T3/T4比值低于正常人，或者甲狀腺功能指標已經(jīng)達標，仍存在乏力、認知減退等癥狀時，可考慮將部分LT4更換為干甲狀腺片，但目前關(guān)于LT4/LT3聯(lián)合治療的研究有限，且結(jié)果不一，建議根據(jù)病情決定具體治療方案[191]。
LT4的起始劑量因患者年齡和伴發(fā)疾病情況而異。以甲狀腺已完全清除者為例：年輕患者直接啟用目標劑量；50歲以上的患者，如無心臟病及其傾向，初始劑量為50 μg/d；如患者有冠心病或其他高危因素，初始劑量為12.5~25 μg/d，甚至更少，增量更緩、調(diào)整間期更長，并嚴密監(jiān)測心臟狀況。LT4最終劑量的確定有賴于血清TSH的監(jiān)測。治療初期，每間隔4~6周測定血清TSH及FT4。根據(jù)TSH及FT4水平調(diào)整LT4劑量，直至達到治療目標。達標后1年內(nèi)每2~3個月、2年內(nèi)每3~6個月、5年內(nèi)每6~12個月復查甲狀腺功能，以確定TSH維持于目標范圍。
推薦81：DTC術(shù)后TSH抑制治療首選LT4口服制劑(強推薦，高質(zhì)量證據(jù))。
推薦82：LT4的起始劑量因患者年齡和伴發(fā)疾病情況而異(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
推薦83：LT4劑量調(diào)整期間，每4~6周測定血清TSH及FT4，達標后延長檢測周期(強推薦，高質(zhì)量證據(jù))。
問題9-3：TSH抑制治療的骨骼系統(tǒng)的不良反應
TSH長期抑制會導致骨密度降低，增加絕經(jīng)后婦女OP的發(fā)生率，并可能導致其骨折風險增加[187,188,189]。對需要將TSH抑制到低于TSH正常參考范圍下限的DTC患者(特別是絕經(jīng)后婦女)，評估治療前基礎(chǔ)骨礦化狀態(tài)并定期監(jiān)測：根據(jù)醫(yī)療條件酌情選擇測定血清鈣/磷、24 h尿鈣/磷、骨轉(zhuǎn)換生化標志物和骨密度。由于長期亞臨床甲亢是絕經(jīng)后女性OP的危險因素，因此，絕經(jīng)后DTC患者在TSH抑制治療期間，應接受OP初級預防：確保鈣攝入1 000 mg/d，補充維生素D 400~800 U(10~20 μg)/d。對未使用雌激素或雙膦酸鹽治療的絕經(jīng)后婦女、TSH抑制治療前或治療期間達到OP診斷標準者，維生素D應增至800~1 200 U(20~30 μg)/d，并酌情聯(lián)合其他干預治療藥物[如雙膦酸鹽類、核因子-κB受體活化因子配體(RANKL)抑制劑、降鈣素類、雌激素類、PTH類似物、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑等]。
推薦84：對需要將TSH抑制到低于TSH正常參考范圍下限的DTC患者，評估治療前基礎(chǔ)骨礦化狀態(tài)并定期監(jiān)測(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
推薦85：絕經(jīng)后女性DTC患者在TSH抑制治療期間應接受OP初級預防；達到OP診斷標準者，啟動正規(guī)抗OP治療(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
問題9-4：TSH抑制治療的心血管系統(tǒng)的不良反應
TSH需長期維持在很低水平(<0.1 mU/L)時，可能會加重心臟負荷和心肌缺血(老年人尤甚)，引發(fā)或加重心律紊亂(特別是心房顫動)，引起靜息心動過速、平均動脈壓增大、舒張和(或)收縮功能失調(diào)等，甚至導致患者心血管病相關(guān)事件住院和死亡風險增高，影響DTC患者的生活質(zhì)量[189,190]。對需要將TSH抑制到低于TSH正常參考范圍下限的DTC患者，評估治療前基礎(chǔ)心臟情況；定期監(jiān)測心電圖，必要時行動態(tài)心電圖和超聲心動圖檢查；定期進行血壓、血糖和血脂水平監(jiān)測，必要時可測定頸動脈內(nèi)膜中層厚度以協(xié)助評估動脈粥樣硬化的危險性。使用β受體阻滯劑3~4個月后，外源性亞臨床甲亢帶來的心臟舒張功能和運動耐力受損可以得到顯著改善，并能控制心血管事件(尤其是心房顫動)的相關(guān)死亡率[192]。因此，TSH抑制治療期間，有心血管系統(tǒng)不良反應(特別是老年患者)，如靜息心率超過90次/min和(或)伴發(fā)心血管疾病的DTC患者，如無β受體阻滯劑禁忌證，應給予該類藥物。TSH抑制前或治療期間發(fā)生心房顫動者，應給予規(guī)范化治療。有心臟基礎(chǔ)疾病或心血管事件高危因素者應針對性地給予地高辛、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或其他心血管藥物治療，并適當放寬TSH抑制治療的目標。
推薦86：對需要將TSH抑制到低于TSH正常參考范圍下限的DTC患者，評估治療前基礎(chǔ)心臟情況并定期監(jiān)測(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
推薦87：TSH抑制治療期間，可選擇性應用β受體阻滯劑預防心血管系統(tǒng)的不良反應(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
十、DTC復發(fā)和轉(zhuǎn)移的治療
問題10-1：DTC復發(fā)和轉(zhuǎn)移的治療策略
復發(fā)或轉(zhuǎn)移性DTC臨床常見，約95%發(fā)生在頸部[193]。頸部或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占74%，甲狀腺床的復發(fā)占20%，氣管或鄰近肌肉的受累占6%[194,195]。發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的患者約有5%~21%，最常見的部位是肺部(占63%)[196,197]。復發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病可選擇的治療方案依次為：手術(shù)治療(能通過手術(shù)治愈者)、131I治療(病灶可以攝碘者)、TSH抑制治療(腫瘤無進展或進展較慢、無癥狀、無重要區(qū)域如中樞神經(jīng)系統(tǒng)等受累者)、外照射治療以及新型靶向藥物治療(疾病迅速進展的RR-DTC患者)[197]。對術(shù)后復發(fā)或轉(zhuǎn)移的單個或幾個病灶且具有較高手術(shù)風險的患者，局部應用熱消融、乙醇消融、外照射、粒子植入治療等可能會起到控制轉(zhuǎn)移、避免局部并發(fā)癥以及延緩系統(tǒng)性輔助治療的作用[198,199,200]。
推薦88：針對DTC復發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶，可選擇的治療方案依次為手術(shù)治療、131I治療、TSH抑制治療和新型靶向藥物治療(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。
推薦89：對術(shù)后復發(fā)或轉(zhuǎn)移的單個或幾個病灶且具有較高手術(shù)風險的患者，可應用熱消融等局部治療方法(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
問題10-2：DTC頸部復發(fā)、局部轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療
DTC頸部復發(fā)、局部轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療應考慮及平衡兩方面問題：(1)再次手術(shù)的并發(fā)癥風險和獲益。(2)根據(jù)個體情況評估手術(shù)是否是最佳的治療方法。多項研究表明，可對體積較小、惰性的復發(fā)淋巴結(jié)進行主動監(jiān)測[201,202,203]。但對體積較大、侵襲性的復發(fā)淋巴結(jié)應進行手術(shù)治療[203,204,205,206]。在決定是否手術(shù)時還應考慮除淋巴結(jié)大小以外的多種因素，包括復發(fā)淋巴結(jié)是否毗鄰重要組織結(jié)構(gòu)、聲帶的功能狀態(tài)、患者是否合并其他影響手術(shù)、麻醉或生存期的全身組織或器官疾病、患者及家屬的意愿以及原發(fā)腫瘤的特性(如組織學類型、Tg倍增時間、攝碘情況、PET-CT顯像情況、分子標志物提示高侵襲性者等)。通過手術(shù)治療頸部復發(fā)淋巴結(jié)，還應了解患者是否有遠處轉(zhuǎn)移病灶及其進展情況。
在之前未清掃過的區(qū)域?qū)桶l(fā)淋巴結(jié)進行手術(shù)，應行標準的區(qū)域淋巴結(jié)清掃。在中央?yún)^(qū)，如果沒有雙側(cè)轉(zhuǎn)移證據(jù)，通常行單側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃(喉前、氣管前和一側(cè)氣管旁)。復發(fā)性DTC在側(cè)頸區(qū)，應選擇進行標準的治療性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、ⅤB區(qū))，只有當Ⅰ或ⅤA區(qū)考慮轉(zhuǎn)移時才進行清掃，不推薦淋巴結(jié)摘除術(shù)[207]。在之前清掃過的區(qū)域?qū)桶l(fā)淋巴結(jié)進行手術(shù)，可進行包括復發(fā)疾病在內(nèi)的局部淋巴結(jié)清掃。例如，在接受根治性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者中發(fā)現(xiàn)Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)復發(fā)可只選擇性進行Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)清掃。在之前接受中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者中發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)復發(fā)可只切除復發(fā)的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)。
推薦90：對于頸部復發(fā)、局部轉(zhuǎn)移的病灶應結(jié)合患者的具體情況采取個體化的治療措施；對體積較小、惰性的復發(fā)淋巴結(jié)可考慮進行主動監(jiān)測；對體積較大、侵襲性的復發(fā)淋巴結(jié)應進行手術(shù)治療(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。
推薦91：對于可手術(shù)切除的復發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，在之前未清掃過的區(qū)域?qū)桶l(fā)淋巴結(jié)進行手術(shù)，應行標準的再次區(qū)域淋巴結(jié)清掃；在之前清掃過的區(qū)域?qū)桶l(fā)淋巴結(jié)進行手術(shù)，可進行包括復發(fā)淋巴結(jié)在內(nèi)的局部淋巴結(jié)清掃(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。
問題10-3：DTC頸部復發(fā)、局部轉(zhuǎn)移的其他治療
對于術(shù)后DxWBS提示病灶具有良好131I攝取功能的體積較小的淋巴結(jié)或局部復發(fā)(如氣道和食管侵犯等)病灶，可進行131I治療，131I治療的有效率達80%以上。其療效與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的大小及攝碘功能的強弱有關(guān)，對于術(shù)后較大局部復發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(>2 cm)，選擇131I治療還是手術(shù)治療，應與外科醫(yī)師充分討論，并結(jié)合患者意愿，有手術(shù)指征者應優(yōu)先考慮手術(shù)治療。如局部復發(fā)、轉(zhuǎn)移灶無131I攝取功能或攝取功能較差，則應優(yōu)先考慮手術(shù)治療。頸部復發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶131I治療劑量一般為3.7~5.55 GBq(100~150 mCi)，為提高療效，經(jīng)臨床綜合評估后，可酌情增加131I口服劑量。
熱消融對甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶具有一定的治療作用，但仍有較多局限性，不作為手術(shù)治療的標準替代方案，對首診淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者不應采取熱消融治療。對同時符合以下條件的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，在充分知情同意的前提下，可選擇熱消融治療：(1)影像學提示轉(zhuǎn)移性，且FNAB證實為轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。(2)患者經(jīng)評估手術(shù)風險高，或存在手術(shù)困難且自身條件不能耐受外科手術(shù)者。(3)根治性治療后頸部淋巴結(jié)再次復發(fā)轉(zhuǎn)移，且頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)受累局限者。(4)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)131I治療無效者。(5)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)與大血管、重要神經(jīng)可分離且有足夠安全的操作空間。但對伴有對側(cè)聲帶功能損傷的Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，以及存在嚴重凝血功能障礙或重要臟器功能不全者，不建議行熱消融治療。
推薦92：DTC局部復發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移131I治療劑量為3.7~5.55 GBq(100~150 mCi；強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。
推薦93：熱消融治療前應全面告知患者可能獲得的益處和潛在的不良反應及風險(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
推薦94：對于高手術(shù)風險、不能耐受手術(shù)以及131I治療無效的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，可采用熱消融治療，但不應作為手術(shù)治療的標準替代方案(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
問題10-4：肺轉(zhuǎn)移的治療
DTC肺轉(zhuǎn)移根據(jù)CT等影像學檢查可有多種表現(xiàn)：(1)單發(fā)結(jié)節(jié)。(2)多發(fā)小結(jié)節(jié)(直徑≤1 cm)。(3)多發(fā)大結(jié)節(jié)。(4)雙肺彌漫性微小轉(zhuǎn)移灶(直徑<0.2 cm，常規(guī)CT平掃可為陰性，但治療后RxWBS表現(xiàn)為肺部彌漫性131I攝取)等。國內(nèi)研究顯示，如果治療后RxWBS提示轉(zhuǎn)移灶具有131I攝取功能，治療后5年生存率為87.0%，10年生存率為69.2%，可獲得較好療效[208]。推薦胸部CT平掃作為肺轉(zhuǎn)移患者131I治療后的定期影像學評價方法。對于肺轉(zhuǎn)移灶，推薦首先行131I治療，彌漫性微小肺轉(zhuǎn)移131I治療后可獲得較高的完全緩解率。肺轉(zhuǎn)移灶131I治療劑量為5.55~7.4 GBq(150~200 mCi)，為提高療效，經(jīng)臨床綜合評估后，可酌情增加131I口服劑量。對于70歲以上的患者，尤其是伴有廣泛肺轉(zhuǎn)移的患者，一般不建議給予大于5.55 GBq(150 mCi)的治療劑量。較大的肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)131I治療后可使結(jié)節(jié)縮小、血清Tg下降，但完全緩解率不高，預后仍不佳；對于單發(fā)的較大肺部轉(zhuǎn)移灶，可優(yōu)先考慮手術(shù)治療。
推薦95：DTC彌漫性微小肺轉(zhuǎn)移灶131I治療可獲得較高的完全緩解率(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。
推薦96：對于單發(fā)的較大肺轉(zhuǎn)移灶，可優(yōu)先考慮手術(shù)治療(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
問題10-5：骨轉(zhuǎn)移的治療
單發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶，尤其是伴有癥狀者應考慮外科手術(shù)切除后再行131I治療。對于可能導致局部壓迫和骨折的關(guān)鍵部位病灶應先考慮介入治療和外科手術(shù)治療后再行131I治療，以降低骨相關(guān)事件發(fā)生率。無法手術(shù)切除的關(guān)鍵部位病灶可以聯(lián)合介入治療、外照射治療、RFA、雙膦酸鹽藥物治療、125I粒子植入治療、131I治療等方法進行治療。研究表明，經(jīng)皮骨水泥成形術(shù)聯(lián)合131I治療是一種有效的多學科聯(lián)合治療DTC骨轉(zhuǎn)移的方法，治療后患者Tg明顯下降，骨痛等癥狀明顯緩解[209,210]。國內(nèi)研究顯示，經(jīng)131I治療后DTC骨轉(zhuǎn)移患者5年及10年生存率分別為86.5%和57.9%[211]。骨轉(zhuǎn)移灶131I治療劑量為5.55~7.4 GBq(150~200 mCi)，為提高療效，經(jīng)臨床綜合評估后，可酌情增加131I口服劑量。
推薦97：孤立的有癥狀的DTC骨轉(zhuǎn)移灶可優(yōu)先考慮外科手術(shù)和介入治療(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
推薦98：對具有攝碘功能的骨轉(zhuǎn)移灶可進行131I治療，能夠改善患者生活質(zhì)量和延長生存期(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。
問題10-6：腦轉(zhuǎn)移的治療
DTC腦轉(zhuǎn)移多見于進展期患者，預后很差。外科手術(shù)切除和外照射治療是主要治療手段[212]。不管腦轉(zhuǎn)移灶是否攝取131I，都應當優(yōu)先考慮外科手術(shù)治療或外照射治療。131I治療可作為手術(shù)或外照射治療后的輔助治療措施[213]。治療前應聯(lián)合應用包括糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的綜合治療措施，以預防或減輕腦水腫的發(fā)生。
推薦99：131I治療可作為腦轉(zhuǎn)移灶手術(shù)或外照射治療后的輔助治療措施。131I治療前應聯(lián)合應用包括糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的綜合治療措施，以預防或減輕腦水腫的發(fā)生(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
問題10-7：RR-DTC
5%~23%的DTC患者會發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移[214]。其中，約1/3在其自然病程或治療過程中由于腫瘤細胞形態(tài)和功能發(fā)生失分化，導致病灶對131I攝取功能減低或喪失，并最終發(fā)展為RR-DTC[215,216]。RR-DTC的界定需要核醫(yī)學、影像學、腫瘤學、內(nèi)分泌學等多學科的綜合評估，在無外源性碘負荷干擾的情況下，TSH刺激狀態(tài)下出現(xiàn)下列情形之一可考慮界定為RR-DTC(均非絕對標準)，提示患者從后續(xù)131I治療中獲益的可能性小[217]。(1)轉(zhuǎn)移灶在首次RxWBS中表現(xiàn)不攝取131I。(2)原本攝取131I的功能性轉(zhuǎn)移灶逐漸喪失攝取功能而轉(zhuǎn)變?yōu)椴粩z取131I。(3)部分轉(zhuǎn)移灶攝取131I、部分轉(zhuǎn)移灶不攝取131I，且病灶可被18F-FDG PET/CT、CT或MRI等其他影像學檢查顯示。(4)轉(zhuǎn)移灶在多次131I治療后雖然仍保持碘攝取功能，但仍出現(xiàn)病情進展，包括病灶增大、出現(xiàn)新發(fā)病灶、Tg水平持續(xù)上升等。但是，是否繼續(xù)應用131I治療，還要考慮其他因素，如之前治療療程的反應、之前治療后高的131I攝取、18F-FDG攝取水平、131I治療不良反應的耐受程度等。
推薦100：RR-DTC僅作為界定患者腫瘤組織對131I治療的應答概率分層，提示患者從后續(xù)131I治療中獲益的可能性小，而非決策131I治療與否的明確標準(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
問題10-8：生化療效不佳而影像學檢查陰性DTC的處理
成功清甲治療后sTg≥10 ng/mL或Tg/TgAb逐漸升高(生化療效不佳)，但影像學檢查未發(fā)現(xiàn)可疑病灶者，可考慮再次131I治療，劑量為5.55~7.4 GBq(150~200 mCi)。如RxWBS顯示131I攝取病灶或Tg水平降低，可考慮再次131I治療；如治療后RxWBS陰性，建議TSH抑制治療并積極監(jiān)測Tg動態(tài)變化，如Tg水平逐漸下降或保持穩(wěn)定，仍可考慮再次131I治療并繼續(xù)隨訪；如Tg水平進行性升高，則推薦6個月或更長時間后再次行影像學評估，包括頸部超聲、胸部CT、18F-FDG PET/CT、DxWBS等尋找轉(zhuǎn)移病灶并決定后續(xù)治療方案。
推薦101：隨訪中生化療效不佳但影像學檢查未發(fā)現(xiàn)病灶者可經(jīng)驗性給予5.55~7.4 GBq(150~200 mCi)131I治療。RxWBS顯示131I攝取病灶或血清Tg水平減低，可再次行131I治療(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
十一、晚期DTC的治療
問題11-1：靶向藥物治療
目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準索拉非尼(sorafenib)、樂伐替尼(lenvatinib)、凡德替尼(vandetanib)和卡博替尼(cabozantinib)等多種酪氨酸激酶抑制劑(TKI)用于晚期甲狀腺癌的治療[218]。全球多中心Ⅲ期臨床隨機對照試驗表明，索拉非尼和樂伐替尼均較安慰劑組顯著延長RR-DTC患者的中位無進展生存時間，同時具有較輕的不良反應[219,220,221]。索拉非尼已在我國獲批用于治療進展性RR-DTC。國產(chǎn)靶向血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR-2)TKI阿帕替尼和新型多靶點TKI安羅替尼用于治療RR-DTC，也具有較好的有效性和安全性，后者已經(jīng)獲得中國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療RR-DTC[222]。
盡管試驗結(jié)果令人鼓舞，但TKI對患者總生存期延長的影響仍然未知。應用靶向藥物治療時，應綜合考慮以下因素：(1)患者病情進展速度、預期壽命和生存獲益。(2)靶向藥物治療的療效和藥物相關(guān)不良反應。(3)相關(guān)基因分子檢測可用于篩選敏感靶向藥物。(4)存在耐藥可能，且后續(xù)治療手段療效有限。(5)患者治療意愿、身體耐受性、藥物可及性和社會支持等，以決策靶向藥物治療的必要性[223]。建議對接受靶向治療的患者開展MDT和密切隨訪管理。TKI治療前，應充分評估潛在風險和益處以及替代治療方法，并全面告知患者。同時，應主動監(jiān)測和及時干預嚴重不良反應。在初始TKI治療期間出現(xiàn)疾病進展的患者可考慮在治療性臨床試驗的背景下進行二線TKI治療。
推薦102：對于轉(zhuǎn)移的、快速進展的、有癥狀和(或)即刻威脅生命的RR-DTC患者，若無法手術(shù)和使用其他方法進行局部控制，則應考慮使用激酶抑制劑治療(弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。
問題11-2：輔助性外照射治療(EBRT)
DTC患者的頸部局部區(qū)域EBRT的應用仍存在爭議，對于侵襲性組織學亞型的甲狀腺癌患者，EBRT是否能夠降低初次手術(shù)和(或)131I治療后頸部病灶復發(fā)風險仍然未知[224]。特別對于初次行甲狀腺癌根治性手術(shù)的DTC患者，尚無足夠高質(zhì)量的研究證實術(shù)后常規(guī)頸部外照射治療的療效。
對于無法手術(shù)的DTC局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移灶，若復發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶不攝碘或在131I治療后仍有殘留或其他治療手段無效時，EBRT是重要的局部治療選擇之一[225,226,227]。但由于DTC對外照射治療并不敏感，對于無法手術(shù)的DTC復發(fā)轉(zhuǎn)移灶外照射治療臨床主要應用于下述情況[2,130]：(1)以局部姑息治療為目的。(2)有肉眼可見的殘留腫瘤，無法手術(shù)或131I治療。(3)疼痛性骨轉(zhuǎn)移或嚴重骨質(zhì)破壞的承重骨轉(zhuǎn)移。(4)系統(tǒng)治療或131I治療后仍有殘留或不攝碘的肺轉(zhuǎn)移灶，以及局部轉(zhuǎn)移灶危及生命或嚴重壓迫癥狀。(5)腦轉(zhuǎn)移灶。(6)其他位于關(guān)鍵部位、無法手術(shù)或131I治療的病灶(如某些縱隔或隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨盆轉(zhuǎn)移等)。
推薦103：不建議初次行根治性手術(shù)治療的DTC患者術(shù)后常規(guī)行頸部外照射治療(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
推薦104：對于無法手術(shù)的DTC復發(fā)或轉(zhuǎn)移灶，若病灶不攝碘或在131I治療后仍有殘留或其他治療手段無效時，外照射治療是重要的局部治療選擇之一(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
問題11-3：細胞毒性化療
DTC對化學治療藥物不敏感，化學治療僅作為姑息治療或其他手段無效后的嘗試治療[2,3]。多柔比星(阿霉素)是唯一經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌的藥物，其對肺轉(zhuǎn)移的療效優(yōu)于骨轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
推薦105：不建議在DTC治療中常規(guī)使用化學治療(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
問題11-4：骨導向性藥物
在RR-DTC患者中，患者在出現(xiàn)初始骨病變后，多種骨骼相關(guān)事件(SRE)的發(fā)生率很高[228]。骨病變癥狀較輕者通常采用局部治療，如放射、手術(shù)、熱消融等。然而，許多患者存在彌漫性的骨轉(zhuǎn)移，當單獨應用局部治療無法有效控制癥狀時，需考慮全身治療。通常可選擇的治療手段包括131I、靶向治療、化療等。激酶抑制劑在控制骨轉(zhuǎn)移方面效果不佳。骨導向藥物，包括雙膦酸鹽(尤其是唑來膦酸)和RANKL抑制劑(地舒單抗)在內(nèi)，可以延遲后續(xù)SRE(骨折、疼痛、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥)的發(fā)生并改善癥狀，為彌漫性骨轉(zhuǎn)移患者帶來益處[229,230]；即使對計劃應用或正在進行激酶抑制劑治療者，同樣應該使用。
雙膦酸鹽和RANKL導向劑的主要并發(fā)癥為低鈣血癥，在接受該類治療時應補充足夠的維生素D和鈣，尤其是在甲狀旁腺功能減退的情況下。此外，這些藥物還會一定程度地增加口腔治療不愈合和頜骨壞死的風險。因此，應用該療法的患者應在用藥之前接受牙科/口腔外科評估，以盡量減少此類風險[229]。
推薦106：對于RR-DTC引起的彌漫性和(或)癥狀性骨轉(zhuǎn)移患者，應考慮使用骨導向藥物(雙膦酸鹽或地舒單抗)治療，可以單用或與其他全身治療聯(lián)合應用。每次用藥前應記錄腎功能(雙膦酸鹽)和鈣水平(雙膦酸鹽和地舒單抗)，并應在初次用藥前進行口腔科評估(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。
問題11-5：粒子植入治療
125I粒子植入在難治性甲狀腺癌的骨轉(zhuǎn)移灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶、肺轉(zhuǎn)移灶及局部復發(fā)病灶的治療中逐漸開展，為不能再次手術(shù)、RAI難治及不適合靶向治療的持續(xù)存在、復發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶提供了一種有效的手段。研究結(jié)果初步提示了其對病灶的局部控制作用，可明顯改善患者生存質(zhì)量[144,223,231]。但腫瘤的劑量分布不均勻是目前粒子植入的難題。
推薦107：125I粒子植入治療可用于RR-DTC、局部持續(xù)存在或復發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移患者的治療(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
十二、DTC的其他治療問題12-1：PTMC的主動監(jiān)測
2010年，日本庫瑪醫(yī)院首次報告對低危PTMC的主動監(jiān)測[232]。主動監(jiān)測的適應證：腫瘤直徑<1.0>60歲、依從性好。經(jīng)過10年的隊列隨訪，沒有死亡病例，3.8%的患者發(fā)生新發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，8%腫瘤增長≥0.3 cm，7%~16%需要延期手術(shù)但是預后良好[233]。目前，日本庫瑪醫(yī)院50%~60%的PTMC患者接受主動監(jiān)測療法。2015年ATA指南指出，對于組織學亞型屬于極低風險的PTMC患者可以實施主動監(jiān)測療法[3]。雖然美國、韓國、意大利等國也相繼進行積極觀察，總病例已經(jīng)達到2 173例[232,233,234,235,236]。但目前主動監(jiān)測的病例依然尚少，主動監(jiān)測的適應證、超聲隨訪的頻度、血清TSH的控制目標、血清Tg的監(jiān)測作用、延期手術(shù)的指征等都需要進一步研究。
推薦108：主動監(jiān)測是近年來針對低危PTMC的新治療方法。這個方法基于PTMC的惰性生物學行為(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
問題12-2：PTMC的熱消融治療
手術(shù)切除是治療PTMC的首選治療手段。近年來，超聲引導的熱消融(包括射頻、微波和激光)也嘗試用于PTMC的初始治療。在一些經(jīng)嚴格選擇的低危PTMC中，熱消融治療實現(xiàn)了腫瘤體積較好地縮小甚至消失，但癌灶能否完全消除尚不確定[237]。與手術(shù)切除相比，至今為止仍缺乏持續(xù)5年以上的前瞻性隊列研究證據(jù)支持熱消融治療PTMC的長期有效性和安全性。由于現(xiàn)有技術(shù)手段仍無法在未行手術(shù)情況下對諸如腫瘤亞型、腺內(nèi)播散、脈管神經(jīng)侵犯、包膜受累等參數(shù)提供精準的病情評估，且有可能導致原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的殘留。因此，不推薦將熱消融作為PTMC的常規(guī)治療手段。對于符合以下適應證的低風險PTMC，特別是那些不能耐受手術(shù)或知道手術(shù)切除是治療PTMC的首選治療手段依然拒絕手術(shù)且不同意主動監(jiān)測的患者，熱消融是一種潛在的微創(chuàng)治療選擇[238,239,240,241,242]。
PTMC熱消融的適應證需同時滿足以下9個條件[238,239,240]：(1)PTMC，腫瘤直徑≤0.5 cm(對腫瘤四周均未接近包膜者可放寬至直徑≤1 cm)，且病灶距離內(nèi)側(cè)后包膜>0.2 cm。(2)經(jīng)病理證實PTMC，非病理學高危亞型。(3)非緊鄰甲狀腺被膜。(4)癌灶不位于峽部。(5)無多灶性甲狀腺癌。(6)無淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移證據(jù)。(7)無甲狀腺癌家族史。(8)無青少年或童年時期頸部放射暴露史。(9)患者經(jīng)醫(yī)護人員充分告知手術(shù)切除是治療PTMC的首選治療手段后，仍拒絕外科手術(shù)，也拒絕密切隨訪的。
消融術(shù)應在嚴格遵循相關(guān)法律法規(guī)、醫(yī)學倫理和患者被充分告知手術(shù)切除是治療PTMC首選治療手段的情況下開展。在治療前應全面告知患者可能獲得的益處和潛在的不良反應及風險，包括消融不徹底致腫瘤殘留、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)無法消融致轉(zhuǎn)移病灶殘留、目前尚不明確的遠期療效和復發(fā)率以及外科治療方法的推薦。而存在對側(cè)聲帶功能障礙、嚴重凝血功能障礙、重要臟器功能不全、分子檢測發(fā)現(xiàn)TERT啟動子區(qū)突變以及FNAB診斷為FN及嗜酸性腫瘤者均不推薦行熱消融治療。
PTMC熱消融治療后應重視長期隨訪，不僅記錄癥狀改善情況、相關(guān)并發(fā)癥及其治療、恢復情況，同時還應評估甲狀腺功能指標及相應標志物等。首次隨訪建議在術(shù)后1個月左右，其后定期隨訪行甲狀腺及頸部淋巴結(jié)超聲檢查[27]。
推薦109：不推薦將熱消融作為PTMC治療的首選手段(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
推薦110：對符合適應證的單發(fā)低危PTMC患者，尤其是不能耐受手術(shù)或拒絕手術(shù)者，超聲引導的熱消融治療是一種可選擇的治療方案(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
推薦111：消融治療應由具有甲狀腺疾病治療資質(zhì)和經(jīng)驗的醫(yī)師進行，治療前應全面客觀地告知PTMC治療的所有選項及各自利弊，告知消融治療的潛在風險。術(shù)后應進行長期隨訪(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
十三、妊娠婦女甲狀腺癌的處理
甲狀腺癌是妊娠期診斷的僅次于乳腺癌的第二大常見惡性腫瘤。美國加利福尼亞癌癥中心對當?shù)?991至1999年4 846 505名產(chǎn)婦的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌在妊娠婦女中的發(fā)病率為14.4/10萬，PTC為最常見的病理類型[243]。雖然兩項大型隊列研究未發(fā)現(xiàn)妊娠增加甲狀腺癌發(fā)病率，對這兩項及其他共21項研究(包括406 329名孕婦)的meta分析發(fā)現(xiàn)，胎次(3次及以上妊娠)及上次妊娠5年內(nèi)與甲狀腺癌風險增加相關(guān)，不過，妊娠并未增加甲狀腺癌的淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移風險[242,244]。
問題13-1：妊娠期新診斷DTC的處理
妊娠期間經(jīng)FNAB診斷的甲狀腺癌，是否立即手術(shù)治療，取決于多種因素，包括對預后的影響以及母親和胎兒/新生兒并發(fā)癥的風險。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，DTC孕婦無論在妊娠期間或分娩后行手術(shù)治療，術(shù)后腫瘤復發(fā)和生存率并無差異[245]。日本研究者對50例低危PTMC孕婦進行了主動監(jiān)測，只有8%(4/50)的患者腫瘤生長≥0.3 cm，90%(44/50)的患者病情穩(wěn)定，甚至有2%(1/50)的患者腫瘤縮小≥0.3 cm，沒有患者在妊娠期間發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[246]。另一項研究指出，與非妊娠的DTC患者手術(shù)相比，DTC患者妊娠期接受手術(shù)治療的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率更高一些[247]。因此，對于大多數(shù)妊娠期的甲狀腺癌患者，通?？赏七t到產(chǎn)后進行手術(shù)[65,66]。
妊娠早期發(fā)現(xiàn)的PTC患者，應當進行超聲監(jiān)測；若在妊娠24~26周前腫瘤增大明顯(體積增加50%，直徑增加20%)或存在細胞學確診的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，應行手術(shù)治療。如果為晚期DTC或細胞學提示MTC或ATC，應行手術(shù)。甲狀腺手術(shù)應在妊娠第4~6個月進行，以降低母親及胎兒并發(fā)癥。在妊娠早期手術(shù)，麻醉會影響胎兒器官形成和引起自然流產(chǎn)；在妊娠7~9個月手術(shù)易發(fā)生早產(chǎn)。需注意甲狀腺術(shù)后母親有甲減或者甲狀旁腺功能減退的風險。
Kim等[248]對127例PTMC(非妊娠)患者進行了平均26個月的觀察，發(fā)現(xiàn)TSH>2.5 mU/L者腫瘤進展(體增加50%)風險顯著增加。已確診的DTC患者，若手術(shù)延期至產(chǎn)后，TSH>2.0 mU/L，應考慮給予LT4治療，目標是維持TSH在0.3~2.0 mU/L之間。131I能通過胎盤，妊娠期禁忌使用131I治療。
推薦112：妊娠早期發(fā)現(xiàn)的PTC應進行超聲監(jiān)測，每3個月復查甲狀腺超聲，監(jiān)測腫瘤的增長速度。如果妊娠中期腫瘤仍然保持穩(wěn)定或在妊娠后半期診斷的DTC患者，手術(shù)可以推遲到產(chǎn)后(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
推薦113：妊娠早期發(fā)現(xiàn)暫不手術(shù)的DTC，若患者血清TSH>2.0 mU/L，建議給予LT4治療、將血清TSH控制在0.3~2.0 mU/L(弱推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
推薦114：如果DTC在24~26周前持續(xù)增大、發(fā)生細胞學確診的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或在妊娠24~26周前診斷為DTC晚期，推薦手術(shù)治療(弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。
推薦115：DTC的手術(shù)時機應當選擇在妊娠中期的后期。此時手術(shù)，母親和胎兒風險最低(強推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。
問題13-2：妊娠對DTC復發(fā)和進展的影響
幾項小樣本量(22~235例)的回顧性研究表明，妊娠前接受DTC治療，Tg處于抑制水平且頸部超聲陰性的婦女，后續(xù)妊娠沒有顯著增加疾病進展和復發(fā)[63,249]。但是DTC術(shù)后在妊娠前為結(jié)構(gòu)性療效不佳者，產(chǎn)后3~12個月隨訪中29%疾病進展(已知疾病增大≥0.3 cm或新發(fā)轉(zhuǎn)移灶)，而在產(chǎn)后1年內(nèi)需要進一步治療僅有8%，其他僅隨訪觀察[63]。Hirsch等[250]發(fā)現(xiàn)，將Tg<0.9 ng/mL和頸部超聲陰性定義為無病狀態(tài)，妊娠前處于疾病狀態(tài)的13例中有6例(46%)病情進展；妊娠前就有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者50%出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)生長，2/7基線淋巴結(jié)超聲陰性者出現(xiàn)新的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。國內(nèi)一項回顧性研究提示，伴有肺轉(zhuǎn)移的DTC患者經(jīng)過手術(shù)和131I治療之后，妊娠與否對其5年和10年無進展生存無顯著影響[251]。因此，有DTC治療史的婦女，如果妊娠前沒有結(jié)構(gòu)或生化復發(fā)的證據(jù)，妊娠不會增加腫瘤復發(fā)的風險，妊娠期間無須額外監(jiān)測。然而，若患者妊娠前存在結(jié)構(gòu)或生化異常，妊娠對甲狀腺癌可能是刺激因素，需要監(jiān)測[65]。
推薦116：有DTC治療史的婦女，如果妊娠前不存在疾病的結(jié)構(gòu)或生化異常證據(jù)，妊娠期不需要進行疾病的額外監(jiān)測。否則，應在妊娠期進行超聲和Tg監(jiān)測(強推薦，高質(zhì)量證據(jù))。
問題13-3：DTC術(shù)后患者妊娠期TSH控制目標
一項meta分析顯示，既往DTC病史對妊娠結(jié)局無顯著不良影響[252]。TSH抑制治療在整個妊娠期間是安全的，因為現(xiàn)有研究顯示亞臨床甲亢不會增加妊娠或新生兒并發(fā)癥[253]。對于已經(jīng)接受手術(shù)(有/無131I治療)的DTC患者，妊娠前根據(jù)腫瘤復發(fā)風險設定TSH抑制目標，妊娠期可以繼續(xù)維持該目標。妊娠期常同時服用鐵、鈣等營養(yǎng)補充劑，可能影響LT4的吸收，加之妊娠后對甲狀腺素需求的增多，應密切監(jiān)測甲狀腺功能，及時調(diào)整藥量，監(jiān)測頻次與其他甲減治療的妊娠婦女相同[254]。
推薦117：DTC患者妊娠后要維持既定的TSH抑制目標。定期檢測血清TSH，每2~4周1次，直至妊娠20周。TSH穩(wěn)定后可每4~6周檢測1次(強推薦，低質(zhì)量證據(jù))。
十四、DTC的臨床處理流程
具體流程見圖5。
圖５ ＤＴＣ 的臨床處理流程
《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》(第二版)編審委員會
主 編:滕衛(wèi)平 劉金鋼 高 明 李思進 葛明華 田 文 梁 萍
副主編:單忠艷 張 浩 鄭向前 高再榮 程若川 鄔一軍 蔣天安
編撰委員會專家(按姓氏筆畫排序):
刁 暢 于 杰 王 平 王 宇 王佳峰 盧秀波 葉 蕾 代文杰 劉 超 劉紹嚴 關(guān)海霞 孫 輝 李 林 李 超 李玉姝 李慶昌 李興睿 肖海鵬 張海清 張清富 陸克義 林巖松 羅全勇 趙文新 施秉銀 賀青卿 秦建武 黃 韜 彭成忠 韓治宇 詹維偉 樊友本
內(nèi)分泌學科審閱委員會專家(按姓氏筆畫排序):
寧 光 王衛(wèi)慶 王養(yǎng)維 石勇銓 馮 波 母義明 曲 伸 劉 銘 劉禮斌 劉建民 嚴 勵 李 強 李成江 肖建中 余學鋒 宋勇峰 陳 剛 鄭宏庭 趙家軍 洪天配 夏維波 高政南 盛志峰 彭永德 焦 凱
外科學審閱委員會專家(按姓氏筆畫排序):
朱精強 李小毅 李新營 楊安奎 吳 毅 張 園 趙代偉 秦華東 徐震綱 郭朱明 雷大鵬
核醫(yī)學科審閱委員會專家(按姓氏筆畫排序):
石洪成 匡安仁 李亞明 蔣寧一 譚 建
超聲醫(yī)學科審閱委員會專家(按姓氏筆畫排序):
李建初 徐 棟 徐輝雄
秘 書(按姓氏筆畫排序):
王志宏 王佳峰 李玉姝 許 敏 池嘉棟 張雅婧 費 陽
專家單位:
主 編
滕衛(wèi)平 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院
劉金鋼 中國醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院
高 明 南開大學人民醫(yī)院
李思進 山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院
葛明華 浙江省人民醫(yī)院
田 文 中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心
梁 萍 中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心
副主編
單忠艷 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院
張 浩 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院
鄭向前 天津市腫瘤醫(yī)院
高再榮 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院
程若川 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院
鄔一軍 浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院
蔣天安 浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院
編撰委員會專家
刁 暢 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院
于 杰 中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心
王 平 浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院
王 宇 復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院
王佳峰 浙江省人民醫(yī)院
盧秀波 鄭州大學第一附屬醫(yī)院
葉 蕾 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院
代文杰 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院
劉 超 南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院
劉紹嚴 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院
關(guān)海霞 廣東省人民醫(yī)院
孫 輝 吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院
李 林 四川大學華西醫(yī)院
李 超 電子科技大學醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院
李玉姝 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院
李慶昌 中國醫(yī)科大學
李興?！∪A中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院
肖海鵬 中山大學
張海清 山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院
張清富 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院
陸克義 山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院
林巖松 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院
羅全勇 上海交通大學醫(yī)學院附屬第六人民醫(yī)院
趙文新 福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院
施秉銀 西安交通大學第一附屬醫(yī)院
賀青卿 解放軍第九六○醫(yī)院
秦建武 河南省腫瘤醫(yī)院
黃 韜 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院
彭成忠 同濟大學附屬第十人民醫(yī)院
韓治宇 中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心
詹維偉 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院
樊友本 上海交通大學醫(yī)學院附屬第六人民醫(yī)院
內(nèi)分泌學科審閱委員會專家
寧 光 上海市內(nèi)分泌代謝病研究所
王衛(wèi)慶 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院
王養(yǎng)維 陜西省人民醫(yī)院
石勇銓 第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院
馮 波 上海市東方醫(yī)院
母義明 中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心
曲 伸 同濟大學附屬第十人民醫(yī)院
劉 銘 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院
劉禮斌 福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院
劉建民 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院
嚴 勵 中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院
李 強 深圳大學總醫(yī)院
李成江 浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院
肖建中 清華大學附屬北京清華長庚醫(yī)院
余學鋒 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院
宋勇峰 山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院
陳 剛 福建省立醫(yī)院
鄭宏庭 陸軍軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院
趙家軍 山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院
洪天配 北京大學第三醫(yī)院
夏維波 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院
高政南 大連市中心醫(yī)院
盛志峰 中南大學湘雅二醫(yī)院
彭永德 上海交通大學醫(yī)學院附屬第一人民醫(yī)院
焦 凱 西安國際醫(yī)學高新醫(yī)院
外科審閱委員會專家
朱精強 四川大學華西醫(yī)院
李小毅 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院
李新營 中南大學湘雅醫(yī)院
楊安奎 中山大學腫瘤防治中心
吳 毅 復旦大學腫瘤醫(yī)院
張 園 江蘇省腫瘤醫(yī)院
趙代偉 貴州省第二人民醫(yī)院
秦華東 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院
徐震綱 國家癌癥中心/ 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院
郭朱明 中山大學腫瘤防治中心
雷大鵬 山東大學齊魯醫(yī)院
核醫(yī)學科審閱委員會專家
石洪成 復旦大學附屬中山醫(yī)院
匡安仁 四川大學華西醫(yī)院
李亞明 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院
蔣寧一 中山大學附屬第七醫(yī)院
譚 建 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院
超聲醫(yī)學科審閱委員會專家
李建初 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院
徐 棟 中國科學院大學附屬腫瘤醫(yī)院
徐輝雄 復旦大學附屬中山醫(yī)院
秘 書
王志宏 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院
王佳峰 浙江省人民醫(yī)院
李玉姝 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院
許 敏 浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院
池嘉棟 天津市腫瘤醫(yī)院
張雅婧 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院
費 陽 中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心
參考文獻 （略）
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