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IDegLira通過德谷胰島素、利拉魯肽雙組分作用于雙受體（胰島素受體和GLP-1受體），發(fā)揮協(xié)同作用。德谷胰島素作用于肝臟、脂肪和骨骼肌等組織器官，有效控制空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）^［4］。利拉魯肽作用于胰腺、大腦、胃腸道、肝臟和骨骼肌等組織器官，降低FPG和餐后血糖（postprandial plasma glucose，PPG）^［5］。IDegLira雙組分可針對T2DM的多重病理生理機(jī)制發(fā)揮作用，較單組分降糖效果更強(qiáng)、不良反應(yīng)更少。

藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)研究證實(shí)，在健康成人中皮下注射IDegLira后，與其各組分單藥注射時(shí)相似，德谷胰島素與利拉魯肽保持各自的藥代學(xué)和藥效學(xué)特征，發(fā)揮相應(yīng)的降糖作用^［6, 7］。其中，德谷胰島素皮下注射后形成穩(wěn)定的可溶性多六聚體長鏈，在注射部位形成儲(chǔ)存庫，隨著鋅離子緩慢彌散，多六聚體解離出德谷胰島素單體通過毛細(xì)血管吸收入血，在血液循環(huán)中與白蛋白形成可逆結(jié)合，發(fā)揮平穩(wěn)的降糖作用，半衰期約為25 h，作用持續(xù)時(shí)間約為42 h^［8］。利拉魯肽皮下注射后維持其七聚體結(jié)構(gòu)，釋放單體進(jìn)入血液循環(huán)與白蛋白結(jié)合，不易被二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP-4）降解，減少腎臟清除，半衰期約為13 h，作用持續(xù)時(shí)間約為24 h^［9, 10］。IDegLira在中國人群的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果與其他國家或地區(qū)的結(jié)果一致^［11］。

在全球和中國人群中開展的關(guān)于IDegLira的DUAL系列臨床研究評(píng)估了既往使用口服降糖藥、基礎(chǔ)胰島素或GLP-1RA治療血糖控制不佳T2DM患者起始或轉(zhuǎn)換為IDegLira治療的有效性和安全性^{［12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21］}（表1）。結(jié)果顯示，IDegLira能夠有效降低HbA_1c 1.3%~2.0%^{［12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21］}，改善FPG、PPG以及9點(diǎn)血糖譜（早餐前、早餐后90 min、午餐前、午餐后90 min、晚餐前、晚餐后90 min、睡前、凌晨4點(diǎn)和次日早餐前）^{［12, 13，17, 18, 19, 20, 21］}，HbA_1c<7%的達(dá)標(biāo)率為51.0%~89.9%^{［12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21］}，HbA_1c<7%且無低血糖的安全達(dá)標(biāo)率為48.7%~85.7%，HbA_1c<7%且無低血糖、無體重增加的復(fù)合終點(diǎn)達(dá)標(biāo)率為20.0%~42.1%^{［12，16，19, 20］}。

DUAL Ⅶ研究亞組分析結(jié)果顯示，無論患者的基線年齡、病程、HbA_1c水平、體重指數(shù)（body mass index，BMI）以及胰島素使用劑量如何，IDegLira均可有效降低HbA_1c^［22］。在DUAL Ⅷ研究中，IDegLira治療后葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（time in range，TIR）可達(dá)90%^［23］。研究結(jié)果還顯示，既往使用口服降糖藥治療血糖控制不佳的患者，起始IDegLira的療效優(yōu)于起始注射基礎(chǔ)胰島素或GLP-1RA^{［12，15, 16］}；既往使用GLP-1RA聯(lián)合口服降糖藥治療血糖不達(dá)標(biāo)的患者，轉(zhuǎn)換為IDegLira的療效優(yōu)于GLP-1RA維持治療^［17］；既往使用基礎(chǔ)胰島素治療血糖不達(dá)標(biāo)的患者，轉(zhuǎn)換為IDegLira的療效優(yōu)于基礎(chǔ)胰島素增加劑量^{［19，21］}，和轉(zhuǎn)換為基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案的療效相當(dāng)^［20］，且在基線HbA_1c較高（9%~15%）的患者中也得到初步證實(shí)^［24］。

一項(xiàng)小樣本的前瞻性、單中心、單臂研究結(jié)果顯示，接受為期1周的胰島素強(qiáng)化治療之后的患者（血糖<10 mmol/L、C肽水平>1.1 ng/ml、胰島素劑量<0.6 U/kg）轉(zhuǎn)換為IDegLira治療4個(gè)月后，HbA_1c從基線的12.3%降至6.3%，胰島素劑量較短期胰島素強(qiáng)化治療時(shí)減少約50%，體重?zé)o明顯變化^［25］。提示采用短期胰島素強(qiáng)化治療糾正嚴(yán)重高血糖狀態(tài)之后的部分T2DM患者，可以考慮IDegLira作為“后續(xù)治療”的一種選擇。

由于GLP-1RA與胰島素聯(lián)合可以減少胰島素的用量，IDegLira治療的低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)總體低于胰島素治療，體重增加的風(fēng)險(xiǎn)更?。磺矣捎贕LP-1RA對食欲的抑制作用減少了能量攝入，IDegLira治療相較于胰島素治療時(shí)體重獲益；IDegLira中利拉魯肽的起始劑量較小，且緩慢遞增，因此，胃腸道不良反應(yīng)低于利拉魯肽單藥治療。另有研究顯示，經(jīng)口服降糖藥治療血糖控制不佳的T2DM患者，起始IDegLira治療在改善胰島β細(xì)胞功能方面優(yōu)于基礎(chǔ)胰島素^［26］。對DUAL Ⅱ、DUAL Ⅴ、DUAL Ⅶ研究的事后分析顯示，既往基礎(chǔ)胰島素治療血糖控制不佳的患者，轉(zhuǎn)換為IDegLira較基礎(chǔ)胰島素或基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案可改善收縮壓、高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇等心血管危險(xiǎn)因素，同時(shí)降低體重^［27］。

IDegLira的適用人群及應(yīng)用時(shí)機(jī)見表2。

一、用于口服降糖藥治療血糖不達(dá)標(biāo)患者的起始注射治療

患者在生活方式干預(yù)和口服降糖藥聯(lián)合治療3個(gè)月HbA_1c不達(dá)標(biāo)時(shí)，可以將IDegLira作為二聯(lián)治療方案的選擇之一。2023年美國糖尿病學(xué)會(huì)糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)將IDegLira分類為降糖效果非常高的降糖藥物^［28］。研究顯示，在二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)合IDegLira治療顯著降低HbA_1c，優(yōu)于聯(lián)合GLP-1RA治療^［16］。口服降糖藥血糖控制不佳的患者，聯(lián)合IDegLira治療較聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療HbA_1c降幅更大，低血糖和體重增加的風(fēng)險(xiǎn)更小^{［12，15, 16］}，并可獲得更持久的血糖控制效果^［23］。

二、用于其他注射類降糖藥治療的轉(zhuǎn)換治療

1.患者已經(jīng)使用基礎(chǔ)胰島素或GLP-1RA治療3個(gè)月HbA_1c不達(dá)標(biāo)時(shí)：可以將IDegLira作為轉(zhuǎn)換治療方案的選擇之一。對于基礎(chǔ)胰島素治療血糖控制不佳的患者，轉(zhuǎn)換為IDegLira治療與基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案降糖療效相當(dāng)^［20］，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，并降低體重。因此，對于已經(jīng)接受基礎(chǔ)胰島素或GLP-1RA注射治療但HbA_1c未達(dá)標(biāo)的患者，如果考慮添加其他注射方案時(shí)，推薦使用基礎(chǔ)胰島素GLP-1RA注射液^［28］。

2.正在使用基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合GLP-1RA治療或每日多次胰島素注射治療且胰島功能尚好、希望減少注射次數(shù)的患者：IDegLira也是一種有效、安全、簡便的治療選擇。研究顯示，每日2~3次預(yù)混胰島素治療血糖控制不佳的患者，相較于增加預(yù)混胰島素劑量，轉(zhuǎn)換為IDegLira治療HbA_1c降幅更大，胰島素使用劑量更小，并可減少低血糖和體重增加的風(fēng)險(xiǎn)^{［29, 30］}?；A(chǔ)胰島素或GLP-1RA治療血糖控制不佳的患者，IDegLira治療與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合GLP-1RA治療在降低HbA_1c和低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果相似^{［31, 32］}。因此，對于一些使用多次注射治療依從性差、胰島功能尚好、需要簡化治療方案的患者，可以考慮轉(zhuǎn)換為IDegLira治療^［33］。

三、用于短期胰島素強(qiáng)化治療的轉(zhuǎn)換治療

接受短期胰島素強(qiáng)化治療的患者，高糖毒性得到解除之后，根據(jù)患者的胰島功能、血糖水平、胰島素使用劑量和患者治療意愿等，可以轉(zhuǎn)換為IDegLira作為后續(xù)治療方案^［25］?！?型糖尿病短期胰島素強(qiáng)化治療專家共識(shí)（2021年版）》指出，年輕、體重指數(shù)高、強(qiáng)化治療期間餐時(shí)胰島素用量小、具有一定胰島功能的患者更適合轉(zhuǎn)換為基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合GLP-1RA治療^［34］。

一、血糖控制目標(biāo)

使用IDegLira治療的患者，血糖控制目標(biāo)可以根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行分層個(gè)體化的管理。對于大多數(shù)非妊娠成年T2DM患者，合理的血糖控制目標(biāo)為FPG 4.4~7.0 mmol/L、PPG<10.0 mmol/L、HbA_1c<7.0%^［34］；具備條件者，可將FPG 4.4~6.1 mmol/L、PPG<7.8 mmol/L、HbA_1c<6.5%，或TIR>70%作為血糖管理目標(biāo)^{［35, 36, 37］}。

二、起始與轉(zhuǎn)換劑量

IDegLira用于既往口服降糖藥治療的起始治療時(shí)，建議從10劑量單位（10 U德谷胰島素和0.36 mg利拉魯肽）起始；從GLP-1RA或基礎(chǔ)胰島素治療轉(zhuǎn)換為IDegLira治療時(shí)，建議起始劑量不超過16劑量單位（16 U德谷胰島素和0.6 mg利拉魯肽）；從基礎(chǔ)胰島素和GLP-1RA自由聯(lián)合治療方案轉(zhuǎn)換為IDegLira治療時(shí)，可根據(jù)患者的血糖狀況和既往基礎(chǔ)胰島素的使用劑量，調(diào)整IDegLira的劑量單位或進(jìn)行等劑量單位轉(zhuǎn)換^［38］；從多次胰島素注射治療或者短期胰島素強(qiáng)化治療之后轉(zhuǎn)換為IDegLira治療時(shí)，建議起始劑量不超過16劑量單位。主要是為了避免超過首次起始0.6 mg利拉魯肽可能帶來的一過性胃腸道不良反應(yīng)。

IDegLira的劑量還需要基于患者的年齡、病程、胰島功能、血糖特點(diǎn)、血糖控制目標(biāo)、低血糖風(fēng)險(xiǎn)和患者依從性等因素進(jìn)行綜合判斷，老年、病程長、并發(fā)癥多的患者可酌情減少起始治療劑量，BMI≥25 kg/m²或HbA_1c>8%的患者可考慮較高劑量起始。

IDegLira每日1次皮下注射，日劑量范圍為1~50劑量單位，可在全天任意時(shí)間給藥，不受進(jìn)餐影響。建議在每天相同的時(shí)間給藥，以維持穩(wěn)定的血藥濃度。

三、劑量調(diào)整

IDegLira的劑量調(diào)整遵循個(gè)體化的原則，根據(jù)自我血糖監(jiān)測FPG水平（建議連續(xù)測3 d取平均值）進(jìn)行調(diào)整（表3），每周調(diào)整1~2次，直至FPG達(dá)標(biāo)?？崭寡沁_(dá)標(biāo)后每周至少測3 d的空腹血糖，并根據(jù)血糖水平調(diào)整劑量。在血糖監(jiān)測方案與頻率的選擇上，也可根據(jù)患者病情和治療的實(shí)際需求制定相應(yīng)的個(gè)體化監(jiān)測方案。血糖波動(dòng)大、低血糖高危人群、老年患者需增加監(jiān)測的頻次或通過動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測指導(dǎo)調(diào)整治療方案。

一、與其他降糖藥聯(lián)用的注意事項(xiàng)

IDegLira可與現(xiàn)有除DPP-4抑制劑之外的多種口服降糖藥聯(lián)用，并顯著改善血糖控制，提高血糖達(dá)標(biāo)率^{［12，15，23］}。不推薦IDegLira與胰島素或GLP-1RA聯(lián)用。

IDegLira與胰島素促泌劑聯(lián)用時(shí)，應(yīng)注意低血糖，可考慮減少促泌劑的劑量；與吡格列酮聯(lián)用時(shí)應(yīng)觀察患者心力衰竭、體重增加和水腫的癥狀體征，若出現(xiàn)任何心臟癥狀的惡化，則應(yīng)停用吡格列酮。

二、特殊人群使用注意事項(xiàng)

IDegLira可用于65歲及以上的老年患者^［39］。在目前的注射治療方案中，IDegLira有效控制血糖、簡單方便、低血糖風(fēng)險(xiǎn)小、胃腸道不良反應(yīng)少，較適宜老年患者使用。IDegLira可用于輕、中度和重度腎功能不全（內(nèi)生肌酐清除率≥15 ml/min）的患者和輕、中度肝功能不全（Child-Pugh分級(jí)A、B級(jí)）的患者，上述患者應(yīng)加強(qiáng)血糖監(jiān)測，并進(jìn)行個(gè)體化劑量調(diào)整。

IDegLira禁用于有甲狀腺髓樣癌、甲狀腺髓樣癌既往史或家族病史的患者、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型患者。血清降鈣素顯著升高（如>50 ng/L）可能提示甲狀腺髓樣癌，如檢測發(fā)現(xiàn)血清降鈣素升高時(shí)，需進(jìn)一步評(píng)估，以除外甲狀腺髓樣癌。對于伴有家族性甲狀腺癌和乳頭狀及濾泡狀甲狀腺癌遺傳易感性的患者使用該藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，應(yīng)做進(jìn)一步評(píng)估^［40］。分化型甲狀腺腺癌術(shù)后的患者可以使用該藥。

目前IDegLira尚未在中國1型糖尿病患者以及18歲以下兒童和青少年中獲批適應(yīng)證。暫不推薦IDegLira用于終末期腎病、重度肝功能不全、紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級(jí)為Ⅳ級(jí)的心力衰竭患者以及妊娠或哺乳期婦女。IDegLira禁用于酮癥酸中毒的患者。

三、不良反應(yīng)及處理

IDegLira常見不良反應(yīng)是低血糖和胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉和便秘等），可對癥處理后，IDegLira維持原劑量；出現(xiàn)患者不能耐受的不良反應(yīng)時(shí)建議停藥。IDegLira使用劑量高于需要?jiǎng)┝俊⑦z漏進(jìn)餐或進(jìn)行計(jì)劃外劇烈活動(dòng)沒有及時(shí)進(jìn)食時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)低血糖。

DegLira偶見不良反應(yīng)有心率升高、蕁麻疹、脫水等，程度較輕者可給予對癥處理，程度較重者建議停藥。出于安全性考慮，有胰腺炎病史或高風(fēng)險(xiǎn)的患者使用IDegLira時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。正在接受IDegLira治療的患者如出現(xiàn)急性胰腺炎，應(yīng)立即停藥，其他按照急性胰腺炎的治療原則進(jìn)行及時(shí)救治。IDegLira中的利拉魯肽可能與急性膽囊疾?。ㄈ缒懯Y或膽囊炎）風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，如懷疑膽石癥，需進(jìn)行膽囊檢查并適當(dāng)隨訪。

四、遺漏用藥的處理辦法

IDegLira治療過程中應(yīng)避免遺漏注射。如發(fā)現(xiàn)遺漏注射，應(yīng)立即補(bǔ)藥，并恢復(fù)常規(guī)的每日1次給藥方案。兩次注射之間應(yīng)至少保證間隔8 h。

綜上，IDegLira保留了德谷胰島素和利拉魯肽各自的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)特征，二者通過多種機(jī)制發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)降糖效果，并減少各自的不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。IDegLira可與除DPP-4抑制劑之外的多種口服降糖藥聯(lián)用，在不同治療背景的T2DM患者中發(fā)揮有效、持久的降糖作用，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小，對體重的影響小，安全性和耐受性良好。IDegLira每日1次注射，不受進(jìn)餐時(shí)間限制，簡化了治療方案，提高了治療依從性。IDegLira為T2DM患者提供了一種有效、安全、簡便的治療選擇，該治療方案便于基層醫(yī)師掌握，有助于促進(jìn)糖尿病管理。

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