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從穩(wěn)態(tài)新視角拓寬糖尿病治療之路

2023.05.27 北京

不識廬山真面目，只緣身在此山中！欲更好認識事物的真相與全貌，需從多個角度綜合考慮，具備更高更遠的全局觀。關于2型糖尿?。═2DM）的發(fā)病機制也是如此，通過不斷深挖細分各種機制組分，目前“八重奏”學說已深入人心，并基于此而開發(fā)出不同的糖尿病治療藥物。然而，從血糖穩(wěn)態(tài)的新視角出發(fā)，是否可以重新審視葡萄糖調節(jié)與T2DM的治療策略呢？

一、老概念，新視角：血糖穩(wěn)態(tài)對于糖代謝和T2DM的重要性

老概念：何為血糖穩(wěn)態(tài)？

自1926年美國生理學家坎農提出“穩(wěn)態(tài)（Homeostasis）”以來，這一生理學重要概念誕生已近百年。穩(wěn)態(tài)并非靜態(tài)，而是一種動態(tài)平衡。以血糖為例，正常生理狀態(tài)時，人體基礎血糖水平穩(wěn)定在3.9~5.6 mmol/L，這種狀態(tài)稱之為血糖穩(wěn)態(tài)^[1]。血糖穩(wěn)態(tài)本質上是人體維持葡萄糖在生理范圍內的一種機制，對于保證機體重要臟器的能量供應及正常運轉具有重要意義。

葡萄糖：“我”調控“我”自己

血糖穩(wěn)態(tài)的維持依賴于機體自主調節(jié)系統(tǒng)，涉及到多個器官、組織和激素等精密協(xié)作。葡萄糖是調控人體血糖穩(wěn)態(tài)的“重要信號”，在血糖穩(wěn)態(tài)中扮演著重要的“雙重角色”，葡萄糖作為第一信使在血糖穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)中既是調節(jié)變量，也是受控變量，即“我”調控“我”自己（圖1）。當進餐后，人體能夠感知葡萄糖濃度的變化，及時開啟核心調糖器官（胰島、肝臟和腸道）的“自主調節(jié)”，維持正常血糖穩(wěn)態(tài)。

圖1. 葡萄糖在調控人體血糖穩(wěn)態(tài)中的“雙重角色”

新視角：T2DM復雜機制的共同特征——血糖失穩(wěn)態(tài)

機體對葡萄糖的這種自主調節(jié)能力一旦受損，血糖則可能難以維持正常穩(wěn)態(tài)狀態(tài)，具體表現(xiàn)為容易發(fā)生高血糖和低血糖，尤其是餐后血糖顯著升高、血糖變異性增加等。從血糖穩(wěn)態(tài)的全新視角來看，無論T2DM的各種復雜發(fā)病機制如何，最后都呈現(xiàn)出一個共同特征——血糖失穩(wěn)態(tài)。

那么，從穩(wěn)態(tài)新視角出發(fā)，能否通過改善機體的血糖穩(wěn)態(tài)自主調節(jié)能力來治療T2DM呢？破解血糖穩(wěn)態(tài)自主調節(jié)的關鍵是什么？

二、破解秘鑰：葡萄糖激酶（GK）——血糖穩(wěn)態(tài)自主調節(jié)的關鍵

GK作為血糖穩(wěn)態(tài)核心“元件”如何發(fā)揮作用？

目前公認，葡萄糖激酶（GK）是維持血糖穩(wěn)態(tài)的核心“元件”之一。GK作為細胞內葡萄糖代謝的第一個關鍵酶，介導了人體的葡萄糖感知與調控，是人體自身葡萄糖維穩(wěn)機制——血糖穩(wěn)態(tài)自主調節(jié)中的關鍵。GK同時存在于胰腺、肝臟及腸道中，可感知血糖水平的變化，并啟動這些血糖調控核心器官的自主調節(jié)，以維持血糖穩(wěn)態(tài)（圖2）^[2,3]。

胰腺：葡萄糖濃度>5 mmol/L時，胰島β細胞GK被激活，啟動胰島素分泌。

腸道：葡萄糖濃度≈5.5 mmol/L時，腸道L細胞GK激活，啟動分泌胰高糖素樣肽-1（GLP-1），促進胰島素分泌。

肝臟：葡萄糖濃度>10 mmol/L時，肝細胞GK與GK調控蛋白解離，啟動肝糖原合成，抑制肝糖原分解。

圖2. GK是血糖穩(wěn)態(tài)自主調節(jié)的關鍵

GK損傷與T2DM之間的聯(lián)系是什么？

從血糖穩(wěn)態(tài)的新視角來看，血糖失穩(wěn)態(tài)是T2DM的共同特征，而GK作為血糖穩(wěn)態(tài)自主調節(jié)的關鍵，其與血糖失穩(wěn)態(tài)的發(fā)生之間又有什么關系呢？有研究顯示，T2DM患者存在GK損傷，血糖穩(wěn)態(tài)自主調節(jié)能力受損。

人體基礎研究數(shù)據(jù)顯示，在T2DM患者胰島β細胞與肝細胞中，GK表達量均比正常人群下降約40%，肝臟GK活性下降約50%^[4-6]。小樣本攜帶GK基因突變患者研究及動物實驗顯示，GK功能降低可導致控糖激素（胰島素、胰高糖素等）分泌失常、肝糖原合成受阻以及葡萄糖利用能力降低^[7-9]。與血糖正常人群相比，肥胖T2DM患者不僅肝臟GK表達量下降，而且GK表達量越低，患者HbA_1c水平就越高（圖3）^[5]。

圖3. GK功能降低引起葡萄糖利用能力降低，導致T2DM患者血糖升高

三、格局打開：GKA直擊葡萄糖代謝第一步，助力改善血糖穩(wěn)態(tài)

從穩(wěn)態(tài)新視角出發(fā)，增強GK功能為糖尿病治療提供了新思路和新靶點，T2DM治療格局將更為開闊。目前，全球首個獲批的葡萄糖激酶激活劑（GKA）——多格列艾汀片（商品名：華堂寧^?）已在我國獲批上市。該藥直擊葡萄糖代謝第一步，作用于胰島、腸道內分泌細胞以及肝臟等葡萄糖儲存與輸出器官中的GK靶點，增強GK功能，改善血糖穩(wěn)態(tài)自主調節(jié)，提升人體自身對葡萄糖的處置能力。

多格列艾?、笃谂R床試驗（SEED研究和DAWN研究）證實，無論是單藥治療還是與二甲雙胍聯(lián)合，多格列艾汀均可顯著降低中國T2DM患者HbA_1c水平，且療效穩(wěn)定（圖4），同時低血糖風險低，并可改善T2DM患者HOMA2-β、降低胰島素抵抗，耐受性良好^[10,11]。

圖4. 多格列艾汀降糖療效顯著且穩(wěn)定

四、結語

在“血糖穩(wěn)態(tài)”的老概念下，蘊藏著復雜的機體自主調糖機制。從穩(wěn)態(tài)新視角來重新審視糖代謝與糖尿病，T2DM患者血糖穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)自主調節(jié)失常表現(xiàn)為血糖失穩(wěn)態(tài)，而GK作為血糖穩(wěn)態(tài)自主調節(jié)的關鍵，已成為糖尿病治療的新靶點。全球首創(chuàng)GKA多格列艾汀的獲批上市為糖尿病治療打開了新格局，該藥具有全新作用機制，直擊葡萄糖代謝第一步，增強血糖調控核心器官對葡萄糖的感知與調控，改善血糖穩(wěn)態(tài)自主調節(jié)能力，為臨床治療糖尿病提供了更多選擇。

參考文獻

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