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作者：小閃

來源：醫(yī)學(xué)論壇網(wǎng)腫瘤

研究顯示，使用檢查點抑制劑pembrolizumab（Keytruda，Merck）進(jìn)行的免疫治療已顯示出對晚期胸腺上皮腫瘤患者的抗腫瘤活性和持久反應(yīng)。

在一項包括33名患有胸腺癌和胸腺瘤的患者的2期試驗中，7名患者獲得了部分反應(yīng)，19名患者患有病情穩(wěn)定。

該研究于2018年6月15日在線發(fā)表在Journal of Clinical Oncology上。

胸腺上皮腫瘤被分類為胸腺瘤或胸腺癌，在成人中很少見，完全手術(shù)切除是唯一可能的治療選擇。這些腫瘤對作為一線治療的鉑類方案敏感。在鉑類化療失敗后，患者選擇受到限制。

然而，專家認(rèn)為使用pembrolizumab和其他檢查點抑制劑對于胸腺上皮腫瘤患者來說具有風(fēng)險。

加州大學(xué)戴維斯分校醫(yī)學(xué)助理教授Jonathan W. Riess指出，在考慮使用檢查點抑制劑時必須考慮到嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率。

該研究符合其關(guān)于先決條件反應(yīng)的主要終點，但觀察到了大量和嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良事件。7名胸腺瘤患者中有5名（占74.1％）患有3或4級免疫相關(guān)不良事件，如肝炎、心肌炎和結(jié)腸炎。

由于這些事件發(fā)生率很高，該研究被修改為排除患有胸腺瘤和任何自身免疫性疾病的患者。

Riess指出，不建議在胸腺瘤患者中使用程序性細(xì)胞死亡[PD-1]或PDL-1 [程序性死亡配體-1]檢查點抑制劑治療。因為免疫相關(guān)毒性的發(fā)生率太大，不能保證用胸腺瘤患者治療PD-1或PDL-1免疫檢查點阻滯。

對于胸腺癌，Riess認(rèn)為這些免疫療法可以考慮在沒有自身免疫性疾病史的患者中使用，這些患者在之前的治療中經(jīng)歷過疾病進(jìn)展，并且具有高PD1表達(dá)。并建議與患者就風(fēng)險進(jìn)行廣泛討論，并密切監(jiān)測患者的毒性。

觀察到抗腫瘤活性

這項新研究由來自韓國仁川仁荷大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Jinhyun Cho博士領(lǐng)導(dǎo)，他在發(fā)現(xiàn)胸腺上皮腫瘤經(jīng)常出現(xiàn)PDL -1表達(dá)（70％的患者）后決定探索使用抗PD-1 / PD-L1藥物。

第二階段研究涉及33名患有晚期胸腺上皮腫瘤的患者，這些患者在至少一系列基于鉑的化療的全身治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

在這個隊列中，26名患者患有胸腺癌，7名患有胸腺瘤; 19名患者（57.3％）至少接受過兩次全身化療，包括鉑類治療。所有患者均接受至少一劑pembrolizumab治療。中位隨訪時間為14.9個月。

在7例胸腺瘤患者中，2例（28.6％）獲得部分緩解，5例（71.6％）病情穩(wěn)定，總有效率（ORR）為28.6％（95％置信區(qū)間，8.2％至64.1％））。該亞組的疾病控制率為100％;沒有達(dá)到響應(yīng)的中位持續(xù)時間。

在26例胸腺癌患者中，5例（19.2％）獲得部分緩解，14例（53.8％）患有穩(wěn)定的疾?。ò?例未經(jīng)證實的部分緩解患者），ORR為19.2％且患有疾病控制率為73.1％。中位反應(yīng)持續(xù)時間為9.7個月。

兩組的中位無進(jìn)展生存期均為6.1個月。胸腺癌組的中位總生存期為14.5個月；胸腺瘤患者未達(dá)到此目的。在數(shù)據(jù)截止時（2018年1月18日），一名胸腺瘤患者和5名胸腺癌患者仍在接受pembrolizumab治療。

大多數(shù)患者（n=28; 84.8％）出現(xiàn)疾病進(jìn)展，17例（51.5％）死亡；16例（48.5％）患者死于疾病進(jìn)展，1例死于全身性巨細(xì)胞病毒感染。

高免疫相關(guān)事件率

免疫相關(guān)的不良事件發(fā)生率很高，尤其是胸腺瘤患者。在5名（71.4％）胸腺瘤患者中報告了3/4級事件;這些事件包括心肌炎（n=3; 42.9％），肝炎（n=2; 28.6％），甲狀腺炎（n=1; 14.3％），結(jié)腸炎（n=1; 14.3％），結(jié)膜炎（n= 1; 14.3％）和腎炎（n=1; 14.3％）。

在胸腺癌患者中，有4例（15.4％）報告3級或4級事件;這些包括肝炎（n=2；7.7％），重癥肌無力（n=2；7.7％）和亞急性肌陣攣（n=1;；3.8％）。此外，三名先前有過自身免疫綜合征病史的患者在治療期間發(fā)生了嚴(yán)重的免疫相關(guān)事件。由于毒性，8名患者停止了pembrolizumab治療。

評估腫瘤樣品的PD-L1表達(dá)。其中腫瘤表達(dá)高PD-L1的14名患者中的5名（35.7％）實現(xiàn)了部分反應(yīng)。 PD-L1表達(dá)低的患者無反應(yīng)（P=0.034）。在PD-L1狀態(tài)方面，嚴(yán)重不良事件的發(fā)展沒有顯著差異（截止值為50％；風(fēng)險比為3.0； P=0 .242）。

作者得出結(jié)論，pembrolizumab在難治性或復(fù)發(fā)性胸腺上皮腫瘤患者中表現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性。但研究人員同意Riess的觀點，鑒于免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生率相對較高，尤其是胸腺瘤患者，胸腺瘤患者應(yīng)避免使用免疫檢查點抑制劑治療。

早期發(fā)現(xiàn)和管理免疫相關(guān)不良事件對于pembrolizumab治療依從性和胸腺癌患者也至關(guān)重要。

參考文獻(xiàn)：Jinhyun Cho et al. Pembrolizumab for PatientsWith Refractory or Relapsed Thymic Epithelial Tumor: An Open-Label Phase IITrial.J Clin Oncol. Published online June 15, 2018.