動(dòng)物體內(nèi)不僅存在儲(chǔ)存能量的白色脂肪，也存在消耗能量的棕色脂肪或米色脂肪；棕色或米色脂肪細(xì)胞將營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝產(chǎn)生的能量轉(zhuǎn)化為熱能，用于維持體溫。人體內(nèi)經(jīng)典的棕色脂肪只出現(xiàn)在嬰幼兒時(shí)期，而米色脂肪在成年人體內(nèi)廣泛分布，在一定條件下（如冷刺激和運(yùn)動(dòng)）被激活。米色脂肪激活最基本的生理意義是冷適應(yīng)（cold adaptation/acclimation）；另外其激活程度與體重和代謝狀態(tài)密切相關(guān)，因此誘導(dǎo)米色脂肪激活以增加能量消耗，是一種潛在的減肥手段。脂肪組織內(nèi)除了脂肪細(xì)胞，還有免疫細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、干細(xì)胞等多種細(xì)胞，因此米色脂肪的激活過(guò)程是各種細(xì)胞協(xié)調(diào)作用的結(jié)果，而細(xì)胞間的交流過(guò)程復(fù)雜，值得探索。
2021年11月15日，復(fù)旦大學(xué)湯其群/錢(qián)淑文團(tuán)隊(duì)在Nature Metabolism上發(fā)表了題為Slit3 secreted from M2-like macrophages increases sympathetic activity and thermogenesis in adipose tissue的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織內(nèi)M2樣巨噬細(xì)胞分泌Slit3蛋白，結(jié)合交感神經(jīng)上的受體Robo1，激活Ca2 /CaMKⅡ通路促進(jìn)去甲腎上腺素分泌，從而增加脂肪細(xì)胞的分解代謝和產(chǎn)熱，提高小鼠的冷耐受能力。該研究提出了M2巨噬細(xì)胞/Slit3/交感神經(jīng)/脂肪細(xì)胞軸這一米色脂肪激活新機(jī)制。
脂肪組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞（adipose tissue macrophages，ATMs）對(duì)于脂肪組織的發(fā)育、代謝功能具有重要調(diào)節(jié)作用。巨噬細(xì)胞根據(jù)活化狀態(tài)可分為致炎性的M1樣巨噬細(xì)胞和抗炎性的M2樣巨噬細(xì)胞。已有的研究（包括發(fā)現(xiàn)該研究團(tuán)隊(duì)之前的研究成果）發(fā)現(xiàn)米色脂肪的激活伴隨著M2樣巨噬細(xì)胞的增加。雖然兩者的正相關(guān)性是明確的，但關(guān)于巨噬細(xì)胞作用于其它細(xì)胞的直接證據(jù)很少。
曾有研究認(rèn)為巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)促進(jìn)脂肪細(xì)胞的類(lèi)棕色活性，但很快被另一項(xiàng)研究否定，證據(jù)是巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的兒茶酚胺很低，不足以激活米色脂肪細(xì)胞。該團(tuán)隊(duì)用骨髓來(lái)源的M2巨噬細(xì)胞（BMDM-M2）的條件培養(yǎng)基處理脂肪組織，發(fā)現(xiàn)其可以促進(jìn)脂肪組織產(chǎn)熱基因UCP1表達(dá)升高，血管新生等米色脂肪激活的特征變化；另外， M2型巨噬細(xì)胞移植到體內(nèi)也能促進(jìn)白色脂肪米色化，增加小鼠的整體代謝率。以上結(jié)果提示巨噬細(xì)胞能夠通過(guò)旁分泌的作用影響其它細(xì)胞，在米色脂肪激活中發(fā)揮作用。
為了探究這一問(wèn)題，首先需要篩選巨噬細(xì)胞分泌因子。為了能將符合生理變化的分泌因子篩選出來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)又回到體內(nèi)尋找冷適應(yīng)時(shí)脂肪組織巨噬細(xì)胞差異變化的基因。他們分別分離了4℃冷暴露3天和室溫飼養(yǎng)小鼠皮下脂肪組織，用流式細(xì)胞技術(shù)分選其中的M2巨噬細(xì)胞，進(jìn)行RNA-sequence檢測(cè)，進(jìn)而比較兩組差異表達(dá)的基因， KEGG分析有顯著性變化的信號(hào)通路是Axon guidance，其中的一些基因表達(dá)的蛋白是分泌蛋白，團(tuán)隊(duì)把目標(biāo)集中在表達(dá)量最高的分泌蛋白Slit3（slit guidance ligand 3）上。
那么Slit3靶向的是哪種細(xì)胞？如何發(fā)揮功能？利用巨噬細(xì)胞條件培養(yǎng)基處理脂肪細(xì)胞或者交感神經(jīng)細(xì)胞，或者巨噬細(xì)胞和其它細(xì)胞的共培養(yǎng)體系，結(jié)合檢測(cè)體內(nèi)Slit3受體Robo1的表達(dá)分布，以及去神經(jīng)能夠阻斷Slit3促進(jìn)米色脂肪激活的作用，該研究團(tuán)隊(duì)確定Slit3作用的細(xì)胞是交感神經(jīng)。Slit3激活交感神經(jīng)Ca2 /CaMKⅡ通路促進(jìn)去甲腎上腺素的合成和分泌，進(jìn)而促進(jìn)脂肪細(xì)胞分解代謝和產(chǎn)熱基因表達(dá)。同時(shí)巨噬細(xì)胞特異敲除Slit3的小鼠表現(xiàn)為冷不耐受和體重增加，這些結(jié)果也支持巨噬細(xì)胞分泌蛋白Slit3激活米色脂肪的作用。
本研究交叉結(jié)合了生物化學(xué)（脂肪代謝），免疫學(xué)（巨噬細(xì)胞），神經(jīng)生物學(xué)（交感神經(jīng)）的等多領(lǐng)域研究，首次發(fā)現(xiàn)了脂肪組織M2樣巨噬細(xì)胞/Slit3/交感神經(jīng)/脂肪細(xì)胞軸的作用。這一研究結(jié)果揭示了脂肪組織產(chǎn)熱的新機(jī)制，完善了我們對(duì)于機(jī)體冷氣候適應(yīng)方式的認(rèn)知，為尋找預(yù)防和治療肥胖的手段提供新思路。
聯(lián)系客服
