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流感病毒通過(guò)在上皮細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞復(fù)制，促進(jìn) IFN 產(chǎn)生，并刺激產(chǎn)生趨化因子和促炎因子。病毒載量與炎癥反應(yīng)水平相關(guān)，病毒載量高激活 IFN-α/β，促進(jìn)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致免疫損傷。以 H1N1 和 H7N9 禽流感病毒感染為例，病理檢查常顯示肺急性滲出性炎癥改變，肺出血、彌漫性肺泡損傷和透明膜形成等。
2018 年，恰逢人類夢(mèng)魘的 1918 年西班牙大流感至此 100 年。據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，每年全球死于流感人數(shù)約 65 萬(wàn)。1997 年的 H5N1 禽流感，病死率高達(dá) 60%，而 2013 年 H7N9 禽流感，病死率也高達(dá) 40%。面對(duì)如此高的病死率，下一次可能出現(xiàn)的流感大流行，我們將如何應(yīng)對(duì)？
在此次國(guó)家衛(wèi)健委部署流感防控工作的會(huì)議中，來(lái)自中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科的曹彬教授講解了《流感重癥、危重癥醫(yī)療救治要點(diǎn)》。
>> 戳我觀看完整課程視頻 <<什么樣的人容易發(fā)生重癥流感？
根據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的《流行性感冒診療方案（2018 年修訂版）》，以下幾種人群容易發(fā)生重癥流感：
首先是年齡＜5 歲的兒童和 ≥ 65 歲的老人易發(fā)生重癥流感。其中，年齡＜2 歲的嬰幼兒更容易發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥。
其次，伴有以下疾病或狀況的人群更容易發(fā)生重癥流感：慢性呼吸系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病 (高血壓除外)、腎病、肝病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)肌肉疾病、代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、免疫功能抑制 (包括應(yīng)用免疫抑制劑或 HIV 感染等致免疫功能低下) 等。
另外，肥胖者 [體重指數(shù) (BMI)＞30 kg/m2]、妊娠及圍產(chǎn)期婦女也容易出現(xiàn)重癥流感。
重癥流感和危重癥流感診斷要點(diǎn)
當(dāng)出現(xiàn)以下情況之一，便可以診斷為重癥流感：
1. 持續(xù)高熱＞3 天，伴有劇烈咳嗽，咳膿痰、血痰，或胸痛；
2. 呼吸頻率快，呼吸困難，口唇紫紺；
3. 神志改變：反應(yīng)遲鈍、嗜睡、躁動(dòng)、驚厥等；
4. 嚴(yán)重嘔吐、腹瀉，出現(xiàn)脫水表現(xiàn)；
5. 合并肺炎；
6. 原有基礎(chǔ)疾病明顯加重。
當(dāng)出現(xiàn)以下情況之一，便可以診斷為危重癥流感：
1. 呼吸衰竭；
2. 急性壞死性腦??；
3. 膿毒性休克；
4. 多臟器功能不全；
5. 出現(xiàn)其他需進(jìn)行監(jiān)護(hù)治療的嚴(yán)重臨床情況。
流感是致死性疾病
流感不是普通疾病，而是致死性疾病。目前，我國(guó)流行的流感主要有 H7N9、H5N1、H1N1 和 H3N2 等流感亞型。流感的病死率因亞型不同維持在 13.8%-52.7%。流感的病死率與氧合指數(shù)直接相關(guān)。在 H1N1 的研究報(bào)告中，按照氧合指數(shù)分類，重度 ARDS 患者病死率達(dá)到 48.4%；即使是 PaO2/FiO2 ≥ 300 mmHg 的病人，仍有 3.5% 的病死率。
圖 1. 重癥和危重癥流感病死率
曹彬教授講到，重癥流感疾病進(jìn)展迅速，常伴有呼吸窘迫綜合癥（ARDS）等多器官損傷?；颊邚脑缙诹鞲邪Y狀，到并發(fā) ARDS，急性腎損傷、淋巴細(xì)胞減少等情況僅需一周左右。而淋巴細(xì)胞減少，是患者繼發(fā)院內(nèi)感染的重要危險(xiǎn)因素。根據(jù)相關(guān)研究，伴有淋巴細(xì)胞減少的患者入院 30 天內(nèi)繼發(fā)感染的發(fā)生率明顯高于不伴淋巴細(xì)胞減少的患者。隨著淋巴數(shù)的減少，發(fā)生院內(nèi)感染的機(jī)會(huì)也明顯增加。
圖 2. 院內(nèi)感染發(fā)生率與淋巴細(xì)胞減少程度
影響患者病情的另一個(gè)因素是治療時(shí)間較晚。從我國(guó) H7N9 數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)看，患者從發(fā)病到開始抗病毒的平均治療時(shí)間為 7.48 天，而發(fā)病 5 天內(nèi)開始使用神經(jīng)氨酸酶抑制類藥物（NAIs）治療的人，僅有 12.5%。由此可見，絕大多數(shù)患者均錯(cuò)過(guò)抗病毒治療的最佳時(shí)間窗。
圖 3. 患者治療時(shí)間
患者出現(xiàn)危重癥之后，高齡、酸中毒、重度 ARDS、急性腎損傷、呼吸相關(guān)性肺炎、大劑量激素的使用等原因，常常成為影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。
重癥、危重癥流感患者的救治要點(diǎn)有哪些？
曹彬教授強(qiáng)調(diào)，應(yīng)當(dāng)成立多學(xué)科救治小組，集中力量進(jìn)行救治。救治要點(diǎn)包括以下幾個(gè)方面：
1. 早期診斷，盡早給予抗流感病毒藥物治療
流感 PCR 快速檢測(cè)應(yīng)當(dāng)是重要手段，建議綜合醫(yī)院應(yīng)當(dāng)具備檢測(cè)能力，將診斷關(guān)口前移。由于目前大部分醫(yī)院沒有 PCR 實(shí)驗(yàn)室，不具有開展流感確診和分型的能力，而且檢驗(yàn)科由于生物安全、人力成本等因素也不愿意開展流感檢測(cè)，使送檢標(biāo)本到當(dāng)?shù)?CDC 檢測(cè)需要 3 天時(shí)間，這就導(dǎo)致了流感患者的確診時(shí)間較晚，也因此導(dǎo)致患者病情急劇加重。
在治療方面，我國(guó)已經(jīng)上市的抗流感藥物主要有神經(jīng)氨酸酶抑制類藥物和金剛烷胺類藥物。常用神經(jīng)氨酸酶抑制劑類藥物使用方法見下表，而金剛烷胺類藥物耐藥率高，不建議使用。
圖 4. 抗病毒藥物使用說(shuō)明
根據(jù)相關(guān)研究，雙倍劑量和兩種 NAIs 聯(lián)合并不能減少排毒時(shí)間，但是 NAIs 使用越早，病毒排毒時(shí)間越短。近些年，也有新型抗流感病毒藥物上市：2014 年，法匹拉韋在日本上市（有限適應(yīng)癥）；2018 年巴洛沙韋相繼在日本和美國(guó)上市（輕癥流感）。最新研究顯示，與安慰劑相比，巴洛沙韋可以明顯縮短流感癥狀時(shí)間，而我國(guó)在關(guān)于法匹拉韋的相關(guān)研究中也看到了其顯著的臨床效果。
圖 5. 抗流感藥物及作用機(jī)理
2. 氧療、呼吸支持和輔助治療
應(yīng)根據(jù)患者的低氧程度，選擇不同的呼吸支持方式：
輕癥患者可以采用鼻導(dǎo)管或面罩吸氧的方式進(jìn)行氧療。當(dāng)患者出現(xiàn)中低度的血氧癥時(shí)，可予以經(jīng)鼻高流量吸氧（HFNC）或無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣（NPPV）進(jìn)行呼吸支持。對(duì)于呼吸衰竭等重癥患者應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格保護(hù)性的機(jī)械通氣。而對(duì)于極重度患者，在嚴(yán)格把握適應(yīng)癥的條件下可采取體外肺膜氧合（ECMO）治療。
HFNC 可以幫助增加患者的舒適性和耐受性，幫助增加分泌物的引流和排除，同時(shí)也可以保證穩(wěn)定吸入氣體的濃度，產(chǎn)生 PEEP 效應(yīng)，以及改善呼吸形式，在一定程度上可以替代 NPPV。在使用 NPPV 治療危重癥流感患者時(shí)，需要注意一旦出現(xiàn) NPPV 無(wú)效應(yīng)需盡早行有創(chuàng)通氣。患者進(jìn)行有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)應(yīng)當(dāng)注意肺保護(hù)性通氣策略，以降低呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷。
當(dāng)患者出現(xiàn)難治性低氧血癥時(shí)，應(yīng)當(dāng)予以重視。往往有 30%-50% 的患者在轉(zhuǎn)入 ICU 的 72 小時(shí)內(nèi)需要應(yīng)用補(bǔ)救措施，其主要包括肺泡復(fù)張手法（RM）、俯臥位通氣、高頻振蕩通氣、NO 吸入治療及 ECMO。
3. 合理使用抗生素和激素
目前我國(guó)的情況是重癥流感激素和廣譜抗菌藥物使用比例較高。根據(jù) H7N9 數(shù)據(jù)庫(kù)的情況我們可以看到：96.4% 的患者使用了抗生素治療，34.4% 的患者使用了抗菌譜最廣的碳青霉烯類藥物治療，76% 的患者使用了糖皮質(zhì)激素治療。
圖 6. 流感治療藥物使用情況
曹彬教授強(qiáng)調(diào)，當(dāng)流感病人不能排除細(xì)菌感染的情況下可以使用抗生素，但是沒必要在一開始就使用最廣譜的抗生素藥物，這樣會(huì)導(dǎo)致患者面臨繼發(fā)的、耐藥的二重細(xì)菌感染和真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。而糖皮質(zhì)激素的廣泛使用也是治療的誤區(qū)，不應(yīng)該對(duì)于重癥和危重癥流感病人使用大劑量激素。一項(xiàng)關(guān)于 H7N9 的 COX 回歸分析顯示，大劑量激素會(huì)增加 H7N9 禽流感患者 30/60 天病死率。而另一項(xiàng)研究則顯示，H7N9 的排毒時(shí)間延長(zhǎng)與激素使用和抗病毒延遲相關(guān)。
圖 7、圖 8 激素使用與流感相關(guān)研究
4. 隔離和院感防控
對(duì)于危重癥病人的隔離治療及控制院內(nèi)感染至關(guān)重要。危重癥的患者，本身的防御能力下降，同時(shí)可能產(chǎn)生細(xì)胞免疫的嚴(yán)重缺陷。所以對(duì)于此類患者，應(yīng)當(dāng)作為嚴(yán)重的免疫缺陷病人進(jìn)行對(duì)待。隔離治療可以防止病毒擴(kuò)散，也可以保護(hù)病人免受院內(nèi)感染。在 H7N9 繼發(fā)醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）病原譜分布研究中，G- 桿菌感染占主要情況，且存在曲霉感染。
圖 9. 患者感染情況分析
除上述治療外，也有一些其他的治療方式可以考慮。相關(guān)研究顯示，通過(guò)輸注恢復(fù)期血漿后，炎性因子顯著下降。在美國(guó)的一項(xiàng)更大樣本的研究中，含有流感抗體的免疫球蛋白治療重癥流感效果良好。
最后，曹彬教授再次強(qiáng)調(diào)，多學(xué)科救治團(tuán)隊(duì)和重癥流感應(yīng)急病房的設(shè)置，應(yīng)當(dāng)成為流感防治的重點(diǎn)。
