腫瘤免疫治療的基本原則有二:
一是免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)(免疫激動(dòng)、免疫刺激和免疫修飾等)。
二是直接使用免疫相關(guān)細(xì)胞因子。
至于免疫治療范疇外的生物治療，如內(nèi)分泌(激素)治療、凋亡誘導(dǎo)治療、抗血管生成治療等，其理論基礎(chǔ)是該類(lèi)生物藥物能夠通過(guò)受體、配體、信號(hào)傳導(dǎo)分子等發(fā)揮作用，對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、激活、凋亡、耐藥、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為產(chǎn)生影響，或產(chǎn)生間接的生物學(xué)效應(yīng)，減緩、抑制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。
腫瘤主動(dòng)免疫治療的根本思想就是用腫瘤抗原在體內(nèi)激發(fā)機(jī)體自身的免疫保護(hù)機(jī)制，從而達(dá)到治療腫瘤或預(yù)防復(fù)發(fā)的作用。與其它治療手段相比，主動(dòng)治療有以下幾個(gè)特點(diǎn):
1 通過(guò)主動(dòng)免疫能夠激發(fā)全身性的抗腫瘤效應(yīng)，與手術(shù)、放療相比，作用范圍更加廣泛，特別適用于多發(fā)病灶或有廣泛轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤;
2 主動(dòng)免疫治療通過(guò)調(diào)動(dòng)機(jī)體自身的力量達(dá)到抗腫瘤作用，與放療和化療相比，副作用很小;
3 由于部分腫瘤表達(dá)的抗原是自身組織的正常成分，所以用該抗原進(jìn)行主動(dòng)免疫可能打破自身免疫耐受而導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。
根據(jù)主動(dòng)免疫所采用的抗原及免疫方式，將其分為以下幾種:
1、腫瘤細(xì)胞疫苗，以完整的腫瘤細(xì)胞作為腫瘤抗原的來(lái)源，通過(guò)不同方式進(jìn)行修飾后用作疫苗。
2、多肽疫苗，T細(xì)胞在機(jī)體抗腫瘤作用中具有很重要的作用，而T細(xì)胞識(shí)別的腫瘤抗原是由MHC分子呈遞的抗原性多肽分子，這些具有免疫原性的多肽分子即為多肽疫苗。
3、表達(dá)腫瘤抗原的重組病毒和DNA疫苗，這種建立在迅速發(fā)展的分子生物學(xué)基礎(chǔ)上的腫瘤疫苗，是以某些病毒或質(zhì)粒DNA作為載體，直接在體內(nèi)表達(dá)相關(guān)腫瘤抗原。
4、APC為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗或稱(chēng)為APC疫苗，此類(lèi)腫瘤疫苗的理論基礎(chǔ)是APC的抗原呈遞功能。
5、獨(dú)特型與抗獨(dú)特型疫苗。
6、細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的腫瘤疫苗。
7、MHC和B7分子轉(zhuǎn)基因的腫瘤疫苗。
1.非特異性主動(dòng)免疫治療 是指應(yīng)用一些免疫調(diào)節(jié)劑通過(guò)非特異性地增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，激活機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，以達(dá)到治療腫瘤的目的。在非特異的主動(dòng)免疫治療中，常用各種細(xì)菌菌苗，包括卡介苗(BCG)、短小棒狀桿菌菌苗等。還有免疫因子，如轉(zhuǎn)移因子、免疫核糖核酸等。
2.特異性主動(dòng)免疫治療 主動(dòng)免疫治療是調(diào)動(dòng)宿主自身的抗腫瘤免疫機(jī)制，可采用'瘤苗'給患者接種以誘導(dǎo)特異性腫瘤免疫反應(yīng)。目前治療用的瘤苗主要有腫瘤細(xì)胞瘤苗、基因工程疫苗、抗獨(dú)特型抗體瘤苗、抗原提呈細(xì)胞為基礎(chǔ)的瘤苗。
將自身或異體同種腫瘤細(xì)胞，經(jīng)過(guò)物理因素(照射、高溫)、化學(xué)因素(酶解)以及生物因素(病毒感染、基因轉(zhuǎn)移等)的處理，改變或消除其致瘤性，保留其免疫原性，常與佐劑(卡介苗等)聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)腫瘤治療有一定療效。 包括TAA/TSA疫苗、MHC抗原多肽復(fù)合疫苗、HSP-肽復(fù)合體疫苗，以及人工合成腫瘤肽疫苗等。熱休克蛋白(HSP)是在生物進(jìn)化中高度保守、廣泛分布的蛋白質(zhì)，具有'分子伴侶'(molecule chaperone)作用，參與多種胞內(nèi)蛋白的折疊、裝配及轉(zhuǎn)運(yùn)。從腫瘤組織中提取的HSP-肽復(fù)合體含有多種腫瘤相關(guān)肽，可誘導(dǎo)多個(gè)腫瘤特異性CTL克隆，發(fā)揮特異性殺傷作用，而且不受MHCⅠ類(lèi)抗原限制，因此，HSP-肽復(fù)合體疫苗展示一定的應(yīng)用前景。人工合成腫瘤肽疫苗是人工合成8~12個(gè)氨基酸的特異性多肽，能直接與MHCⅠ類(lèi)分子結(jié)合誘導(dǎo)特異性CTL，并能在體內(nèi)外特異殺傷其表達(dá)的天然肽序列與人工合成肽相同的腫瘤細(xì)胞，目前正在研究的有黑色素瘤相關(guān)抗原(MAGE)，HPV16E7抗原，以及P21-k-ras、P53蛋白中特定序列多肽等。
病毒疫苗不僅可以預(yù)防病毒性疾病，更重要的可以預(yù)防或治療人類(lèi)許多與病毒感染密切相關(guān)的腫瘤，如乙型肝炎病毒疫苗。目前，以病毒為載體與其他腫瘤抗原或多肽組成的重組病毒疫苗(如重組痘苗病毒)正在研制和I期臨床試驗(yàn)之中。
抗獨(dú)特型抗體作為抗原的內(nèi)影像，可模擬抗原的結(jié)構(gòu)并代替腫瘤抗原成為疫苗，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答。制備簡(jiǎn)便，只需以腫瘤特異性單克隆抗體作為免疫原，制備抗體并篩選具有內(nèi)影像作用的抗獨(dú)特型抗體，不需要分離或鑒別腫瘤抗原。
DNA疫苗是指人工克隆一段編碼腫瘤特異性抗原的DNA，并通過(guò)質(zhì)粒等方式注入機(jī)體，使其在體內(nèi)細(xì)胞中有效表達(dá)蛋白而成為腫瘤特異性抗原。這種抗原模仿了病毒蛋白等內(nèi)源性抗原的遞呈方式，解除了免疫耐受，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答。DNA疫苗雖有許多問(wèn)題有待研究，但顯示了誘人的前景。
被動(dòng)免疫治療是指給機(jī)體輸注外源的免疫效應(yīng)物質(zhì)，由這些外源的效應(yīng)物質(zhì)在機(jī)體發(fā)揮治療腫瘤的作用。其主要是利用高度特異性的抗體作為載體，將細(xì)胞毒性物質(zhì)靶向性地?cái)y至腫瘤病灶局部，可以比較特異地殺傷腫瘤。目前制備的單抗多針對(duì)腫瘤相關(guān)抗原(TAA)，而不同個(gè)體及同一個(gè)體不同組織來(lái)源的餓某些類(lèi)型TAA存在質(zhì)和量的差異，且多為鼠源單抗，應(yīng)用于人體后會(huì)產(chǎn)生抗鼠源單抗的抗體，影響其療效得發(fā)揮并可能發(fā)生超敏反應(yīng)，隨著基因工程抗體的研制成功，特異性高、免疫原性低，穿透力強(qiáng)的抗體不斷問(wèn)世，為單抗的導(dǎo)向治療奠定了基礎(chǔ)。
過(guò)繼免疫治療(adoptive immuno-therapy, AIT)是取對(duì)腫瘤有免疫力的具有抗腫瘤活性的細(xì)胞輸給患者，或取患者自身的免疫細(xì)胞在體外活化、增殖后再轉(zhuǎn)輸入患者體內(nèi)，使其在患者體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用。過(guò)繼免疫治療的效應(yīng)細(xì)胞具有異質(zhì)性，如CTL、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(lymphokine-activated killer cells, LAK)和腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(tumor-infiltrating lymphocytes, TIL)等都在殺傷腫瘤細(xì)胞中起作用。LAK細(xì)胞是外周血淋巴細(xì)胞在體外經(jīng)過(guò)IL-2培養(yǎng)后誘導(dǎo)產(chǎn)生的一類(lèi)新型殺傷細(xì)胞，其殺傷腫瘤細(xì)胞不需抗原致敏且無(wú)MHC限制性。TIL是從實(shí)體腫瘤組織中分離得到的，經(jīng)體外IL-2培養(yǎng)后可獲得比LAK細(xì)胞更強(qiáng)殺傷活性的細(xì)胞。CTL是TIL細(xì)胞的主要成分，是將具有細(xì)胞毒作用的殺傷因子與單克隆抗體偶聯(lián)制成'生物導(dǎo)彈'，并利用單抗能特異性結(jié)合腫瘤抗原的特性使殺傷因子'導(dǎo)向'集中到腫瘤病灶，殺傷腫瘤細(xì)胞。
常用殺傷因子有:放射性核素(131I)、抗腫瘤藥物(氨甲蝶呤、阿霉素)、毒素(蓖麻毒素、白喉毒素、綠膿桿菌外毒素等)。其中放射性核素應(yīng)用方便、標(biāo)記簡(jiǎn)便，易顯像及定位定量檢測(cè)，并能破壞鄰近未被單抗結(jié)合的腫瘤細(xì)胞，因此應(yīng)用最多。今后應(yīng)設(shè)法研制人源性單克隆抗體，或使鼠源性單抗'人源化'，以減少或避免因反復(fù)使用鼠源性單抗引起的副作用。該療法是近期隨著高純化或重組細(xì)胞因子的生產(chǎn)得以實(shí)現(xiàn)。
細(xì)胞因子療法的原理是某些細(xì)胞因子注射體內(nèi)后可調(diào)節(jié)、增強(qiáng)一種或多種免疫細(xì)胞的功能，發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤免疫功能。
目前臨床常用的細(xì)胞因子有IL-2、TNF、IFN及CSF等。
腫瘤的基因療法不同于其他治療方法，其原理是克隆某些可用于腫瘤治療的目的基因，將目的基因在體外轉(zhuǎn)染受體細(xì)胞，然后回輸體內(nèi)，或直接將目的基因體內(nèi)注射，使目的基因在體內(nèi)有效表達(dá)，增強(qiáng)體內(nèi)抗腫瘤作用或改善腫瘤微環(huán)境增強(qiáng)抗腫瘤免疫力。目前常用的抗腫瘤基因治療目的基因有:細(xì)胞因子基因(如編碼IL-2~12、IFN、TNF、CSF等細(xì)胞因子基因)，腫瘤抗原基因(如編碼MAGE、CEA等的基因)，MHC基因，基因(如編碼B7、CD54、LFA-3等的基因)，腫瘤自殺基因(如TK、CD基因等)，腫瘤抑癌基因(如RB基因、P53基因等)。
常采用的受體細(xì)胞有:1.體外培養(yǎng)細(xì)胞 淋巴細(xì)胞(以T淋巴細(xì)胞為主、LAK、TIL細(xì)胞等)，巨噬細(xì)胞，造血干細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞，其他細(xì)胞。2.體內(nèi)細(xì)胞。
常采用的轉(zhuǎn)導(dǎo)基因方法:1.離體法(ex vive) 將目的基因轉(zhuǎn)染或轉(zhuǎn)導(dǎo)體外培養(yǎng)受體細(xì)胞，離然后回輸體內(nèi)。離體的轉(zhuǎn)導(dǎo)基因方法包括:①非病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)法:DNA-磷酸鈣共沉淀法、顯微注射等。②病毒介導(dǎo)法:常用逆轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒、皰疹病毒、痘苗病毒等作為基因載體。2.直接體內(nèi)法(in vive) 將目的基因表達(dá)載體(如質(zhì)粒等)，直接注射體內(nèi)(如基因槍、DNA直接體內(nèi)注射)，使之在體內(nèi)細(xì)胞中有效表達(dá)。腫瘤基因療法正從實(shí)驗(yàn)進(jìn)入臨床階段。
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