尋找治療精神分裂癥的新藥也許就像大海撈針，但這個(gè)搜索范圍在本周一縮小了一圈。
《自然》雜志（Nature）刊發(fā)的一篇論文顯示，研究人員利用對(duì)逾15萬(wàn)人進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)了約100處與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)的基因變異，是已知與這種精神疾病關(guān)聯(lián)的基因位點(diǎn)的三倍有余。
精神分裂癥是一種異常沉重的疾病。伴隨該論文一同發(fā)布的社論稱，它的各種生物學(xué)根源“常常被否定”。而對(duì)病人而言造成傷害最大的是，70年代時(shí)，一些醫(yī)生都不信這是一種真正的疾病。由于它的遺傳性，像恩斯特·魯丁（Ernst Rüdin）等研究者還認(rèn)為這種病人不應(yīng)生育后代——為這些精神病人的絕育和毀滅提供了正當(dāng)理由。
周一的這一發(fā)現(xiàn)顯示，這種疾病受到遺傳因素的重大影響。所有這些基因變異都具有普遍性，在大多數(shù)——或者說(shuō)所有——精神分裂病例的基因中都存在。
全基因組關(guān)聯(lián)研究通常會(huì)找到一個(gè)導(dǎo)致問題的基因位點(diǎn)，也就是一個(gè)區(qū)域，而非導(dǎo)致所有這些麻煩的某個(gè)具體基因。然而，這些位點(diǎn)都與已知和大腦功能密切相關(guān)的一些特定基因非?？拷?。
先前的一種精神分裂癥假說(shuō)認(rèn)為，患者神經(jīng)元的多巴胺遞質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)出現(xiàn)異常；研究者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥物的功效與多巴胺的阻滯相關(guān)聯(lián)。這一假說(shuō)或可得到驗(yàn)證——因?yàn)槿藗円呀?jīng)發(fā)現(xiàn)多巴胺受體基因DRD2與該病相關(guān)。其他多巴胺基因都正常。
但意義最為重大的也許要數(shù)在基因組中的免疫系統(tǒng)相關(guān)區(qū)域找到的位點(diǎn)。已發(fā)現(xiàn)的相關(guān)性最強(qiáng)的是位于六號(hào)染色體的一個(gè)位點(diǎn)，這表明，出于某種方式，主要組織相容性復(fù)合體（MHC）也牽涉其中。MHC負(fù)責(zé)將病原體碎片結(jié)合到細(xì)胞表面，為其做上標(biāo)記，等待免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞前來(lái)將其消滅。還有一些關(guān)聯(lián)位點(diǎn)處在幫助管理獲得性免疫的區(qū)域。獲得性免疫是人體對(duì)曾經(jīng)接觸過(guò)的病原體所產(chǎn)生的免疫力。
如果出于某種原因，精神分裂癥與免疫系統(tǒng)缺陷有關(guān)，這一結(jié)果將有望為其開辟新療法；在此之前，人們甚至從未考慮過(guò)免疫系統(tǒng)會(huì)是這種疾病的罪魁禍?zhǔn)?。之前的流行病學(xué)證據(jù)顯示，懷孕期間曾患流感的母親，所生子女在日后罹患精神分裂癥的可能性相對(duì)更高。
此次發(fā)現(xiàn)尤為重要，因?yàn)樽?0年代以來(lái)，就沒有出現(xiàn)過(guò)以新手段治療精神分裂的新藥——一直以來(lái)都是抗精神病藥，它們?cè)?0年代迎來(lái)第二代；近十年中，禮來(lái)公司（Eli Lilly & Co.）曾試圖使用另一種藥物治療精神分裂癥，以神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸為靶標(biāo)。遺憾的是，這種藥物在第二階段臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出來(lái)的藥效并沒有好于安慰劑。以DRD2基因?yàn)榘袠?biāo)的研究也許會(huì)催生新藥，但免疫系統(tǒng)的參與意味著其他手段可能也值得嘗試。
當(dāng)然，其中一些基因關(guān)聯(lián)性也許是由于環(huán)境因素。很多精神分裂癥患者都吸煙；已知一種特定基因簇（它有一個(gè)值得記住的名字：CHRNA5-A3-B4）與大量吸煙有關(guān)。該基因簇被此次的研究者們所標(biāo)記——但它與精神分裂癥也許并不直接相關(guān)。其他間接相關(guān)的基因可能也被做了標(biāo)記；而眼下研究人員們正在對(duì)結(jié)果進(jìn)行整理分析，以期找到最有前景的靶標(biāo)，而那些可能是次要或間接相關(guān)的基因可能會(huì)被暫時(shí)擱置一旁。
譯 丁盈幸 校 陳岳林
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