阿爾茨海默癥的探究
AD癥藥物測(cè)試的進(jìn)展
對(duì)失智型腦病治療的后續(xù)研究
阿爾茨海默癥是人類(lèi)的災(zāi)難，并且隨著壽命的增長(zhǎng)，病癥的傷害逐年加重。同時(shí)，荷包也大受損傷，2010年，美國(guó)在治療失智型腦病方面支出高達(dá)1090億美元，超過(guò)了治療心臟病或是癌癥的費(fèi)用。一家位于加利福尼亞的智庫(kù)－RAND 公司預(yù)計(jì)這一費(fèi)用在2040年將會(huì)翻番。所以無(wú)論是從財(cái)政支出還是出于對(duì)患者人道主義關(guān)懷的考慮，都需要有好的療法出現(xiàn)。
從表面上看，找到治療的辦法并不算難。因?yàn)檫@一疾病主要的腦部器質(zhì)性癥狀之一為粥樣凝塊，或“斑塊”。這些凝塊由稱(chēng)為 β-淀粉樣蛋白質(zhì)的碎片組成(多肽類(lèi)).所以一個(gè)大膽的假設(shè)是－如果這些斑塊能被清除，或更理想的話，一開(kāi)始就能阻止斑塊的形成－那麼由此罹患了AD癥所產(chǎn)生的意識(shí)模糊、記憶受損等主要外在癥狀都會(huì)得到減輕?，F(xiàn)在的問(wèn)題是研發(fā)出這種藥來(lái)。
但是...
令研究人員們抓狂的是，測(cè)試一再失敗。本周發(fā)表在“美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊”的一篇論文揭示了另一種可能性：來(lái)自加州大學(xué)圣塔芭芭拉醫(yī)學(xué)研究所的 Dr.Stuart Lipton和他的同事們繞開(kāi)了直接對(duì)付這些斑塊這一思路，嘗試讓這些斑塊不起致病作用。為達(dá)到這一目的，他們對(duì)斑塊給大腦造成的損傷進(jìn)行了詳細(xì)分類(lèi)。這就意味著，即使他們的研究方法最終失敗，他們也可以為步其后塵的學(xué)者們從眾多的斑塊研究中掃清一條道路。
無(wú)效的連結(jié)
各種試驗(yàn)藥物在對(duì)付 β-淀粉樣蛋白斑塊的表現(xiàn)都被證實(shí)不盡如人意。盡管禮來(lái)公司的測(cè)試藥物－淀粉樣蛋白抗體Solanezumab對(duì)中度AD癥患者取得了一些正面療效，但去年，在對(duì)兩例重度AD癥患者的臨床藥物試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，藥物并沒(méi)有減緩他們的記憶能力的下降。
也許先發(fā)制人是個(gè)好辦法。一些研究人員打算對(duì)還未表現(xiàn)出AD癥狀，但腦部掃描圖像已顯現(xiàn)出異常淀粉樣蛋白累積的老人，進(jìn)行淀粉樣蛋白抗體Solanezumab的測(cè)試。
這類(lèi)藥物的測(cè)試看似能將病癥遏制在萌芽狀態(tài)，但被認(rèn)為有悖倫理道德的，因?yàn)闊o(wú)論從何種目的來(lái)看，測(cè)試所針對(duì)的人群都還是健康的。但這種測(cè)試還是在進(jìn)行中：瑞典羅氏制藥公司正對(duì)來(lái)自哥倫比亞的一個(gè)大家族的成員進(jìn)行測(cè)試－該家族數(shù)位成員攜帶致病的變異基因，而每位變異基因攜帶者注定會(huì)患上此類(lèi)疾病。由美國(guó)、澳大利亞、英國(guó)和德國(guó)組建的一個(gè)研究組也在用淀粉樣蛋白抗體藥物對(duì)攜帶有AD癥致病基因的人進(jìn)行測(cè)試。
因?yàn)檫@兩個(gè)案例所針對(duì)的試驗(yàn)人群將來(lái)必定會(huì)發(fā)病，這就意味著試驗(yàn)并不違背倫理道德。但即便試驗(yàn)成功了，也不能保證其它問(wèn)題都迎刃而解。沒(méi)人能清楚的了解普通“散發(fā)的”AD癥與基因突變導(dǎo)致的AD癥致病原理相似程度多大。所以對(duì)一種AD癥有效的療法對(duì)另一種AD癥未必見(jiàn)效。
與其去解釋?duì)?淀粉樣蛋白質(zhì)斑塊如何損傷腦組織？如何制止損傷的發(fā)生？Dr. Lipton和他的同事們決定另辟蹊徑，著手觀察由斑塊造成嚴(yán)重?fù)p傷的神經(jīng)觸突，尤其是谷氨酸敏感型的神經(jīng)觸突。神經(jīng)觸突負(fù)責(zé)兩個(gè)神經(jīng)元之間的連結(jié)，通過(guò)被稱(chēng)為神經(jīng)遞質(zhì)的信使分子傳遞信息。神經(jīng)觸突有很多種，谷胺酸敏感型觸突就是其中之一。
通常情況下，谷氨酸參與了促進(jìn)記憶形成的過(guò)程。但過(guò)量的谷氨酸則會(huì)激發(fā)一系列不良反應(yīng)。之前有研究發(fā)現(xiàn)高水平的谷氨酸與異常興奮的受體分子結(jié)合形成了eNMDA受體，被認(rèn)為是AD癥的病因。
首先，為了揭示淀粉樣蛋白斑塊對(duì)谷氨酸的影響，Dr. Lipton 他和他的同事在星狀膠質(zhì)細(xì)胞（一種組成神經(jīng)元的腦細(xì)胞）培養(yǎng)皿上加入β-淀粉樣蛋白，他們發(fā)現(xiàn)β-淀粉樣蛋白刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放出了大量的谷氨酸。在活的小鼠大腦中也出現(xiàn)相同的現(xiàn)象。
隨后，為了清楚看出高水平谷氨酸的影響，他們用人類(lèi)干細(xì)胞培養(yǎng)得到星狀膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞，用以檢測(cè)觸突細(xì)胞是否能正常發(fā)揮傳遞信息的功能。
當(dāng)然不能。試驗(yàn)小組得出暴露在淀粉樣蛋白斑塊處的神經(jīng)元細(xì)胞（也即意味暴露在高水平谷氨酸下）傳遞的信號(hào)數(shù)量大大降低了，這就正好解釋了過(guò)量水平的谷氨酸對(duì)eNMDA受體影響。神經(jīng)遞質(zhì)上的這些異?；钴S的谷氨酸受體會(huì)將大量的鈣離子帶進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞。之后，激發(fā)產(chǎn)生了毒性水平的一氧化氮、 caspace-3蛋白、及纏結(jié)的tau蛋白－這三個(gè)物質(zhì)被認(rèn)為是引發(fā)了觸突細(xì)胞產(chǎn)生退行性病變的原因所在。
一種名為美金安（受體拮抗劑）的藥物對(duì)谷安酸受體亢奮的療效不名顯，這一藥物正是Dr.Lpiton負(fù)責(zé)研發(fā)的，但他承認(rèn)“療效一般”。不過(guò)，在嘗試將美安金與硝酸甘油一起進(jìn)行測(cè)試時(shí)，這次Dr.Lipton運(yùn)氣不錯(cuò)。美金安將硝酸甘油送至病變的神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)，硝酸甘油附著在eNMDA受體上使其活性下降。神經(jīng)觸突對(duì)信號(hào)的傳遞隨之增強(qiáng)。Dr.Lipton將這兩種藥物結(jié)合后的藥物起名為“硝酸美金安”(4)，在對(duì)罹患AD癥小鼠的測(cè)試中，其神經(jīng)觸突的信號(hào)傳導(dǎo)功能也得到了恢復(fù)。
這一切聽(tīng)起來(lái)另人歡欣鼓舞，但謹(jǐn)慎一些沒(méi)有壞處。很多治療AD癥的藥物對(duì)動(dòng)物的試驗(yàn)成功后，用到人類(lèi)身上就不那么奏效了?？此朴邢Ｍ乃幬镉謺?huì)因?yàn)榘踩珕?wèn)題或技術(shù)啞火而宣告失敗。
例如去年，發(fā)表在“科學(xué)”雜志上的一篇文章，報(bào)道了用于治療皮膚癌的藥物蓓薩羅丁會(huì)使得試驗(yàn)小鼠腦組織中清除 β-淀粉樣蛋白斑塊的ApoE載脂蛋白曾加了。但另一些研究小組發(fā)表在“科學(xué)”雜志上的論文則報(bào)道說(shuō)他們沒(méi)能復(fù)制這樣的結(jié)果。6月13日，美國(guó)禮來(lái)公司說(shuō)他們將停止一項(xiàng)用來(lái)阻止β-淀粉樣蛋白斑塊生成的藥物臨床試驗(yàn)，因?yàn)樗幬锍煞謺?huì)對(duì)肝臟造成損傷。這都意味著在對(duì)AD癥開(kāi)展藥物臨床治療的道路上依然是山重水復(fù)。
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