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諸位《生命online》的玩家們，請?jiān)试S我向各位介紹一下這個大型多物種在線游戲的歷史。這個游戲已經(jīng)在“地球”服務(wù)器上線了四十多億年，這期間在“突變”和“自然選擇”等程序猿和設(shè)計獅們的不懈努力下，游戲已經(jīng)添加了多個擴(kuò)展包，比如說“細(xì)胞擴(kuò)展包”，“多細(xì)胞生物擴(kuò)展包”，以及最受好評的“有性生殖擴(kuò)展包”等等。當(dāng)然，十幾萬年前開發(fā)商決定往這個游戲里面添加一個非常有爭議的擴(kuò)展包，叫做智慧。開發(fā)商比較謹(jǐn)慎，它就把這個擴(kuò)展包給了一個物種做內(nèi)測，結(jié)果卻捅了大簍子，這個叫人類的物種最近居然開始利用擴(kuò)展包的Bug反過來開始干預(yù)游戲的內(nèi)核了。

說實(shí)話，這破游戲最開始也就是幾個閑的沒事的程序猿隨手寫著玩的，所以它的內(nèi)核也就是幾個簡單的小程序而已，其中之一是“三聯(lián)密碼子法則”。簡單來說，所有生物的遺傳信息都利用四種堿基編碼在DNA當(dāng)中，然后DNA上的基因通過堿基互補(bǔ)配對原則謄寫出一份叫做信使RNA的副本，信使RNA上每三位堿基編碼一個氨基酸，最終翻譯出蛋白質(zhì)。

三聯(lián)密碼子表，自然界的三聯(lián)密碼子由四種堿基AUGC組成，他們的隨機(jī)三聯(lián)排列可以編碼生命界的20種氨基酸和一個終止密碼子。圖片來源：opentextbc.ca

三聯(lián)密碼子就是個按照一些簡單規(guī)律隨機(jī)生成的密碼表，從密碼子到氨基酸必須借助于“轉(zhuǎn)運(yùn)RNA”，有64個三聯(lián)密碼子，就有64種轉(zhuǎn)運(yùn)RNA，每一種轉(zhuǎn)運(yùn)RNA負(fù)責(zé)識別一個三聯(lián)密碼子，并將這個三聯(lián)密碼子翻譯成一個氨基酸。每次翻譯，都需要一大堆不同的轉(zhuǎn)運(yùn)RNA一個一個地讀出信使RNA上的密碼子，從而將遺傳信息轉(zhuǎn)變成蛋白質(zhì)。

一個轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（tRNA）的示意圖。轉(zhuǎn)運(yùn)RNA很小并形成一系列復(fù)雜的莖環(huán)結(jié)構(gòu)。它的一端有反密碼子（Anticodon）負(fù)責(zé)和信使RNA（mRNA）上的三聯(lián)密碼子結(jié)合，另一端則有一個氨基酸結(jié)合位點(diǎn)（Amino Acid attachment site），負(fù)責(zé)和特定的氨基酸結(jié)合。圖片來源：zetawiki.com

結(jié)果某些裸猿仗著自己有“智慧擴(kuò)展包”的內(nèi)測資格，居然就對這個動起了歪心思，比如說斯科瑞普研究所的化學(xué)家弗洛伊·羅姆斯伯（Floyd Romesberg），多年來他一直尋思著能否給這套系統(tǒng)多一些選擇，比如多加幾個堿基，乃至……多幾個密碼子呢？

2014年，羅姆斯伯的工作邁出了第一步。他將人工合成堿基整合進(jìn)大腸桿菌的DNA，并且讓這些帶有人工堿基的DNA像天然的DNA一樣復(fù)制^[1]。不過，當(dāng)時這些大腸桿菌還只能復(fù)制這些人工堿基，并不能表達(dá)它們。

而最近，人工堿基的表達(dá)難題也被解決了！羅姆斯伯的研究團(tuán)隊(duì)讓帶有人工堿基的DNA表達(dá)出了有生物活性的蛋白質(zhì)，并在《自然》（Nature）雜志上發(fā)表了他們的研究^[2]。

這次研究中羅姆斯伯所使用的人工堿基對，作者將其分別標(biāo)為X和Y 。圖片來源：參考文獻(xiàn)[2]

首先，羅姆斯伯和同事們在AUGC之外，引入了兩個人工堿基，它們稱之為X和Y；接著，將“綠色熒光蛋白”基因當(dāng)中一個編碼絲氨酸的密碼子AGT改成了包含人工堿基的AXC；然后，為了能表達(dá)這個“人工密碼子”，又專門特制了一個能將AXC翻譯為絲氨酸的“人工轉(zhuǎn)運(yùn)RNA”。隨后，他們將這個帶有人工堿基的綠色熒光蛋白基因和編碼“人工轉(zhuǎn)運(yùn)RNA”的基因一起轉(zhuǎn)入大腸桿菌細(xì)胞內(nèi)。

結(jié)果這些“人工轉(zhuǎn)運(yùn)RNA”果然發(fā)揮了作用，成功地識別出了帶有人工堿基的密碼子，并順利完成了密碼子的翻譯 ，讓這些大腸桿菌發(fā)出了綠色熒光；而相對的，只有“人工綠色熒光蛋白”但沒有“人工轉(zhuǎn)運(yùn)RNA”的大腸桿菌則無法順利翻譯出綠色熒光蛋白。

“人工轉(zhuǎn)運(yùn)RNA”的工作示意圖，特制的帶有反密碼子GYT的轉(zhuǎn)運(yùn)RAN和m信使RNA上的人工密碼子AXC結(jié)合，翻譯出特定的氨基酸。圖片來源：mezarque.com

在后續(xù)的檢測中，羅姆斯伯和同事們發(fā)現(xiàn)，“人工基因”編碼的綠色熒光蛋白和天然熒光蛋白相比，無論是在理化性質(zhì)上還是表達(dá)水平上都沒有明顯差異。如果“人工基因”運(yùn)作正常的話，對大腸桿菌的生長也沒有任何影響。

不過，在只有“人工基因”而沒有“人工轉(zhuǎn)運(yùn)RNA”的時候，卻會阻礙大腸桿菌的生長。羅姆斯伯認(rèn)為，這可能是因?yàn)榧?xì)胞的蛋白質(zhì)翻譯需要用到一個叫做“核糖體”的結(jié)構(gòu)，“核糖體”就像是蛋白質(zhì)翻譯的車間，而剛才提到的轉(zhuǎn)運(yùn)RNA必須在這個車間里面才能干活，缺乏了能識別“人工密碼子”的轉(zhuǎn)運(yùn)RNA，許多信使RNA就卡在了核糖體當(dāng)中，導(dǎo)致細(xì)胞拿不出足夠多的閑置核糖體來翻譯別的蛋白質(zhì)，故而影響了大腸桿菌的生長。

表達(dá)“人工綠色熒光蛋白基因”的大腸桿菌，圖片來自mezarque.com

羅姆斯伯相信他的研究對于合成生物學(xué)有著重要的意義，更多的堿基和密碼子規(guī)則必定能帶來更靈活的生物合成路線。

人類對于新型蛋白質(zhì)的需求無窮無盡，而自然界由四種堿基組成的三聯(lián)密碼子系統(tǒng)最多只能編碼20種氨基酸，有限的氨基酸種類無疑遲早會導(dǎo)致“巧婦難為無米之炊”的困境。

本世紀(jì)初，羅姆斯伯在斯科瑞普研究所的同事，化學(xué)家彼得·舒爾茨（Peter G. Schultz） 就曾經(jīng)為了改變蛋白質(zhì)的特性或是給蛋白質(zhì)打上“標(biāo)記”，將“人工氨基酸”摻進(jìn)蛋白質(zhì)中^[3]。但是現(xiàn)有的密碼子體系無法編碼“人工氨基酸”；傳統(tǒng)上通過篡改三聯(lián)密碼子表來表達(dá)“人工氨基酸”的做法則會引起生物體本身蛋白合成的紊亂，顯然副作用很大。

這次，加入“人工氨基酸”的新密碼子系統(tǒng)無疑是相當(dāng)于給天然的三聯(lián)密碼子表加了個大大的擴(kuò)展包，讓“人工”的和“天然”的生物原料在生物體內(nèi)和諧共存，無怪乎合成生物學(xué)大牛喬治·邱奇（George Church）評論這項(xiàng)研究成果，是“人類探索生命基石的里程碑事件”。

如今，羅姆斯伯已經(jīng)注冊成立了一家公司，他相信這種新的密碼子系統(tǒng)必將在新藥合成等領(lǐng)域大有作為。雖然領(lǐng)導(dǎo)對這事有點(diǎn)惱火，但是程序猿和設(shè)計獅們暗地里覺得這樣理論上應(yīng)該會大大減少它們加班的次數(shù)，于是暗戳戳地一直沒修復(fù)這個bug。說不定讓游戲玩家參與改進(jìn)游戲設(shè)計也是個好主意呢？（編輯：明天）

參考文獻(xiàn)：

1. Malyshev, D. A., Dhami, K., Lavergne, T., Chen, T., Dai, N., Foster, J. M., ... & Romesberg, F. E. (2014). A semi-synthetic organism with an expanded genetic alphabet. Nature, 509(7500), 385-388.
2. Yorke Zhang, Jerod L. Ptacin, Emil C. Fischer, ... & Floyd E. Romesberg. (2017). A semi-synthetic organism that stores and retrieves increased genetic information. Nature.
3. Mehl, R. A., Anderson, J. C., Santoro, S. W., Wang, L., Martin, A. B., King, D. S., ... & Schultz, P. G. (2003). Generation of a bacterium with a 21 amino acid genetic code. Journal of the American Chemical Society, 125(4), 935-939.