本文來(lái)自微信公眾號(hào)：格致論道講壇（ID：SELFtalks），作者： 王玉田，題圖來(lái)自：《盜夢(mèng)空間》
王玉田 中國(guó)科學(xué)院深圳理工大學(xué)（籌）生命健康學(xué)院院長(zhǎng)
今天跟大家交流的主題是“記憶”，它是我們一生中最必要的一個(gè)本能。
我想記憶是大家都比較熟悉，而且非常感興趣的話題。為什么？
是因?yàn)?strong>我們的大腦基本上控制我們的一切，記憶幫助我們學(xué)習(xí)和成長(zhǎng)，整個(gè)生命過(guò)程都需要記憶伴隨我們。
在我們的一生中，有許多瞬間或者時(shí)刻，我們想在大腦內(nèi)保留的時(shí)間越長(zhǎng)越好，比如結(jié)婚的時(shí)候，還有小寶寶降生的時(shí)候。
還有一個(gè)場(chǎng)景，當(dāng)你臨近高考時(shí)，你希望你的記憶在一夜之間突飛猛進(jìn)地增長(zhǎng)，希望讓你一夜之間把所有知識(shí)都印在腦海里，這樣就可以有很好的高考成績(jī)。
但記憶并不都是越牢固越好，即不是所有的記憶都是希望保留的，比如美國(guó)的士兵從戰(zhàn)場(chǎng)回來(lái)，他們的大腦內(nèi)存儲(chǔ)了很多戰(zhàn)場(chǎng)的血腥場(chǎng)面。
這種創(chuàng)傷性的記憶，使大約12%~20%的他們都患有創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，也就是我們常說(shuō)的PTSD，這樣的創(chuàng)傷性記憶會(huì)影響他的一生。
現(xiàn)在對(duì)我們提出的挑戰(zhàn)就是，我們有沒(méi)有希望、可不可能根據(jù)需要來(lái)延緩我們的記憶。
編輯記憶的長(zhǎng)度
我們希望需要的記憶被延緩，不需要的記憶被消除，這對(duì)科學(xué)家跟醫(yī)生提出了挑戰(zhàn)。
能不能呢？我不知道你們的答案是什么，但是我的答案是比較明確的，是有可能的。有可能現(xiàn)在還沒(méi)達(dá)到，但是在不遠(yuǎn)的將來(lái)就能達(dá)到。
因?yàn)楝F(xiàn)在我們對(duì)腦科學(xué)進(jìn)行深入探討和研究，逐漸了解大腦的奧秘，然后揭開(kāi)了大腦的密碼，這樣就有可能產(chǎn)生比較精準(zhǔn)的干預(yù)手段來(lái)編輯記憶的長(zhǎng)度。
要想達(dá)到這個(gè)目的，必須首先從研究大腦的學(xué)習(xí)和記憶開(kāi)始。
科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室里研究學(xué)習(xí)和記憶，創(chuàng)造了很多的行為學(xué)方法，來(lái)讓我們研究學(xué)習(xí)和記憶。
舉個(gè)例子，這個(gè)例子叫水迷宮，是英國(guó)科學(xué)家莫里斯，為了研究大鼠的空間定義，特意設(shè)計(jì)的研究設(shè)置。
有一個(gè)水桶，里面充滿了水，水下藏著一只老鼠能夠逃逸的平臺(tái)，老鼠站到這個(gè)平臺(tái)就可以穿出水面不需要游泳，所以就是逃逸平臺(tái)。
老鼠在大桶里是看不到這個(gè)平臺(tái)的，它需要靠空間的定位看周?chē)膸讉€(gè)空間，有一些標(biāo)志來(lái)定位在哪個(gè)區(qū)域的哪個(gè)象限有這個(gè)平臺(tái)。
這邊用綠色的點(diǎn)標(biāo)志這個(gè)平臺(tái)所在的位置。
黃德斌教授以前是博士后，現(xiàn)在是麥吉爾大學(xué)的終身教授，他在我們的實(shí)驗(yàn)室做了一個(gè)實(shí)驗(yàn)。
可以看到的是，把老鼠放在這個(gè)桶里，老鼠看不到平臺(tái)，所以它不知道平臺(tái)在什么地方。
它在整個(gè)平臺(tái)里進(jìn)行尋找、游泳，但它不喜歡游泳，它需要盡快找到一個(gè)地方跑出去，但它找不到。
可以看到這個(gè)速度是5倍加速，60秒以內(nèi)它找不著，黃德斌教授就把它放到了平臺(tái)上。
放到平臺(tái)上后，這個(gè)小鼠就感到這里有地方可以逃跑，站到這個(gè)平臺(tái)就可以不用游泳，那么它怎么記住平臺(tái)呢？
周?chē)南掠^看，就看空間中有幾個(gè)大的標(biāo)志。
像我們到一個(gè)新的城市，我想記路，我就要找一個(gè)大的標(biāo)記，哪棟大樓在哪個(gè)地方拐彎，所以靠這個(gè)定它的方向，現(xiàn)在它就學(xué)會(huì)了。
學(xué)完以后，再把它放進(jìn)去，原來(lái)60秒找不著，這次不用8秒，放進(jìn)去后立即就到了平臺(tái)，這時(shí)候就學(xué)習(xí)了，也記住了。
?
這個(gè)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明老鼠和人一樣有很強(qiáng)的學(xué)習(xí)和記憶功能，給我們研究大腦記憶提供了一種方法，我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室里可以研究大腦的學(xué)習(xí)和記憶。
知道它能夠?qū)W會(huì)，科學(xué)家下一個(gè)問(wèn)題就是大腦的什么地方控制學(xué)習(xí)，特別是空間的學(xué)習(xí)。
這個(gè)問(wèn)題由一位著名的患者，我們叫它HM患者，他提供了初始的提示。
他在小的時(shí)候發(fā)生了一次事故，從自行車(chē)上摔下來(lái)，大腦受到了損傷，產(chǎn)生損傷性的癲癇，癲癇一開(kāi)始用藥物治療，但很快藥物就不起作用了。
醫(yī)生為了控制他的癲癇，就需要用手術(shù)的方式把產(chǎn)生癲癇的腦部區(qū)域切除。
切除的部位，包含現(xiàn)在用粉紅色標(biāo)記的一段腦組織，這個(gè)腦組織外形很像海馬，所以取名叫海馬體。
切除后，這個(gè)患者的癲癇控制住了，可是醫(yī)生發(fā)現(xiàn)他醒過(guò)來(lái)后，再也形不成新的陳述性記憶，幾分鐘內(nèi)做的事情他都記不住了。
提示海馬體與大腦的記憶有著直接的關(guān)聯(lián)。
文章發(fā)表以后，科學(xué)家就想證明這是不是單一患者的現(xiàn)象，海馬體是否真的就是一個(gè)負(fù)責(zé)記憶的組織。
莫里斯用水迷宮，把雙側(cè)海馬拿掉，在水迷宮的老鼠盡管前面學(xué)會(huì)了，但是拿掉以后再也找不到這個(gè)平臺(tái)了，說(shuō)明海馬體確實(shí)是一個(gè)參與空間定位記憶的重要部位。
找到重要的部位，科學(xué)家總是有一個(gè)打破沙鍋問(wèn)到底的特點(diǎn)，不僅需要找到區(qū)域，還要找到它的機(jī)理，怎樣找到機(jī)理呢？
我們?cè)倩氐酱竽X內(nèi)，從分子的角度，從網(wǎng)絡(luò)和突觸的結(jié)構(gòu)來(lái)看在大腦內(nèi)是怎么樣形成記憶的。
這個(gè)視頻展現(xiàn)了大腦在宇宙內(nèi)是一個(gè)最復(fù)雜的器官。
它只有1.5千克，但是包含了860億個(gè)神經(jīng)元，這860億的神經(jīng)元還要在大腦內(nèi)相互連接形成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)一百萬(wàn)億小的結(jié)構(gòu)把它們連到一起。
這些小的連接網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)，我們稱之為突觸。
突觸由三部分構(gòu)成，第一部分是突觸前膜，來(lái)自于第一級(jí)神經(jīng)元突觸末梢，第二部分是突觸后膜，是來(lái)自第二級(jí)神經(jīng)元的突觸后膜。
在這兩個(gè)部分之間有一個(gè)間隙，可以看出來(lái)，在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的神經(jīng)元之間沒(méi)有直接的物理連接，所以從第一個(gè)神經(jīng)元產(chǎn)生的電沖動(dòng)要想到達(dá)第二個(gè)神經(jīng)元，怎么辦？
它必須通過(guò)一個(gè)從電信號(hào)到化學(xué)信號(hào)，再?gòu)幕瘜W(xué)信號(hào)回到電信號(hào)的復(fù)雜過(guò)程。
這個(gè)視頻是突觸傳遞的過(guò)程，首先，電沖動(dòng)從第一個(gè)神經(jīng)元到了突觸末梢，要觸發(fā)突觸末梢釋放化學(xué)介質(zhì)。
突觸前膜里有很多化學(xué)介質(zhì)囊泡，電沖動(dòng)一旦到達(dá)了突觸末梢，囊泡與突觸末梢融合，融合后釋放化學(xué)介質(zhì)。
化學(xué)介質(zhì)可以自由擴(kuò)散到突觸后膜，在突觸后膜上，它結(jié)合了突觸后膜上的受體，受體都是通道，結(jié)合受體之后打開(kāi)通道，讓突觸后膜產(chǎn)生電信號(hào)。
這樣，第一級(jí)神經(jīng)元所產(chǎn)生的電信號(hào)就通過(guò)釋放介質(zhì)變成化學(xué)信號(hào)，化學(xué)信號(hào)觸動(dòng)了突觸后膜的受體，讓突觸后膜的通道開(kāi)放，讓電信號(hào)產(chǎn)生。
在突觸后膜，第二級(jí)神經(jīng)元產(chǎn)生了電沖動(dòng)，經(jīng)過(guò)這一個(gè)過(guò)程，神經(jīng)信息就被傳遞了。
不同的復(fù)雜階段也給予我們一個(gè)很好的靶點(diǎn)，這樣我們可以調(diào)節(jié)突觸間聯(lián)系的強(qiáng)與弱。
通過(guò)調(diào)節(jié)突觸前膜的介質(zhì)釋放，可以令它變強(qiáng)或變?nèi)酰部梢酝ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)突觸后膜受體的功能，讓它變強(qiáng)、變?nèi)酢?/p>
這樣，神經(jīng)經(jīng)過(guò)突觸的傳遞過(guò)程給大腦很高的可塑性。
加拿大生理和心理學(xué)家赫布，在1949年第一次用這種突觸傳遞的可塑性變化來(lái)解釋大腦形成記憶的機(jī)理。
他提出這個(gè)理論后，科學(xué)家們就開(kāi)始尋找證據(jù)，證明他的理論是正確或者錯(cuò)誤的。
要想證明，首先要到大腦參與學(xué)習(xí)記憶的區(qū)域內(nèi)找有沒(méi)有這種可塑性變化，即和學(xué)習(xí)、記憶相關(guān)的可塑性變化。
海馬體中的可塑性變化
經(jīng)過(guò)多年努力，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)大腦內(nèi)有很多可塑性變化，最常見(jiàn)的是在海馬體的可塑性變化，一個(gè)是變強(qiáng)，一個(gè)是變?nèi)酢?/p>
這里用顏色來(lái)代表信號(hào)傳遞、突觸傳遞的變強(qiáng)和變?nèi)?，暖色變?qiáng)，冷色變?nèi)?/strong>。
第一個(gè)發(fā)現(xiàn)就是長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，當(dāng)發(fā)生記憶或者產(chǎn)生強(qiáng)刺激時(shí)，突觸傳遞的連接就變強(qiáng)了，紅色（表示突觸傳遞）變強(qiáng)了。
同時(shí)在同一個(gè)腦區(qū)還發(fā)現(xiàn)，假如用低頻刺激，也就是弱刺激，那么傳遞速率變?nèi)酰覀兎Q之為長(zhǎng)時(shí)程抑制。
所以長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)被認(rèn)為可能和記憶保持有關(guān)，長(zhǎng)時(shí)程抑制，可能與記憶的消退有關(guān)。
因?yàn)橥挥|可塑性與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)，所以我們進(jìn)一步研究它是如何形成的，為什么在學(xué)習(xí)記憶的過(guò)程中，它能夠變強(qiáng)，為什么在記憶消退的時(shí)候要變?nèi)酢?/p>
知道了分子機(jī)制，就有可能產(chǎn)生一些延緩記憶或是消除記憶的干預(yù)措施。
這就是下一個(gè)問(wèn)題：這些突觸的可塑性是怎么產(chǎn)生的。
產(chǎn)生的可能性有很多，經(jīng)過(guò)很多年的研究以后，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)的突觸有好幾個(gè)步驟可以讓我們來(lái)調(diào)節(jié)，可以調(diào)節(jié)突觸前末梢釋放，也可以調(diào)節(jié)突觸后受體的功能。
1997年，我們實(shí)驗(yàn)室做了一個(gè)重大的發(fā)現(xiàn)，這個(gè)發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《自然》雜志上。
當(dāng)時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)除了調(diào)節(jié)突觸前末梢的釋放或突觸后受體的功能以外，另一個(gè)有效的調(diào)節(jié)方式其實(shí)是改變突觸后膜受體的數(shù)量。
突觸后膜受體就是離子通道，這個(gè)受體正常情況下是在細(xì)胞內(nèi)和突觸膜之間相互動(dòng)態(tài)變化的，可以出來(lái)，可以進(jìn)去。
當(dāng)發(fā)生強(qiáng)刺激時(shí)，很多受體很快到達(dá)了突觸后膜，突觸后膜受體多了，傳遞速度自然而然就快了。
相當(dāng)于高速公路，假設(shè)有3條車(chē)道，那么上下班期間、高峰期就受到了限制，假設(shè)有5條車(chē)道，就比3條車(chē)道快得多。
所以調(diào)節(jié)突觸后膜受體數(shù)量就能改變突觸之間的連接，這個(gè)發(fā)現(xiàn)提示突觸后膜的受體數(shù)目可以決定突觸傳遞的效率、傳遞的強(qiáng)度。
發(fā)現(xiàn)這個(gè)問(wèn)題后，我們很快將它應(yīng)用到學(xué)習(xí)和記憶的突觸長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)和突觸長(zhǎng)時(shí)程抑制。
首先，我們和冷泉港的教授在前后不到兩年時(shí)間提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，說(shuō)明在海馬區(qū)產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)就是因?yàn)樯夏さ谋砻媸荏w多了，所以發(fā)生了長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)。
也就是說(shuō)假設(shè)是長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)使記憶保持，我們就可以說(shuō)受體越多，記憶力越好。
同時(shí)我們又先后與哈佛大學(xué)的教授和約翰霍布斯金大學(xué)的教授合作，提供了足夠的證據(jù)，證明也是由于迅速減少突觸后膜表面的受體，進(jìn)而造成了長(zhǎng)時(shí)程抑制。
長(zhǎng)時(shí)程抑制與記憶的消退有關(guān)，所以突觸受體越少，記憶就越差。
這些提供了一個(gè)新的假說(shuō)，就是如果我們調(diào)節(jié)表面的受體數(shù)目，就可以調(diào)節(jié)記憶，我們要想延長(zhǎng)記憶就要讓更多的受體存在于表面。
如果想消除記憶，就要阻止受體向膜上轉(zhuǎn)移，讓表面受體變少，就可以消退記憶。
為了證明這個(gè)假說(shuō)，我們實(shí)驗(yàn)室采用分子生物學(xué)、基因工程等各方面的手段設(shè)計(jì)了小的多肽，用這個(gè)給大家舉一個(gè)例子，我們?cè)趺磥?lái)延緩記憶？
這個(gè)小的多肽，我們能讓它跨血腦屏障，可以跨細(xì)胞膜，從體外整體給藥，它就可以到達(dá)大腦，到達(dá)海馬進(jìn)入細(xì)胞神經(jīng)元，來(lái)阻斷受體的下降。
當(dāng)記憶發(fā)生消退時(shí)，給這個(gè)多肽就能阻斷受體內(nèi)吞，讓受體停留在表面上。
可以看到，為了證明這符合我們的理論，我們可以延緩記憶，我們就在實(shí)驗(yàn)室用動(dòng)物模型做研究。
這次用的是被動(dòng)回避實(shí)驗(yàn)，有兩個(gè)實(shí)驗(yàn)箱，一個(gè)是暗箱，一個(gè)是明箱，把老鼠放在白箱里，大鼠天性就是喜歡暗，不喜歡亮，很快進(jìn)入暗箱。
學(xué)習(xí)過(guò)程中，它只要進(jìn)了暗箱就給它一定的電流刺激，它就記住了，進(jìn)去就要被電擊，盡可能不要進(jìn)去。
所以它從進(jìn)入到明箱再到暗箱用的時(shí)間越長(zhǎng)，說(shuō)明它的記憶越強(qiáng)。
可以看到測(cè)試時(shí)，它已經(jīng)學(xué)會(huì)了，放到白箱里面它要想一段時(shí)間，那邊有電擊，我要盡可能不進(jìn)去，這時(shí)候它學(xué)會(huì)了。
我們就用這個(gè)證明多肽延緩記憶，可以看這個(gè)紅柱和黑柱的對(duì)比，黑柱是沒(méi)有訓(xùn)練的，它很快記住了。
紅柱是訓(xùn)練的老鼠，1小時(shí)的時(shí)候可以看到它需要60秒的時(shí)間才能進(jìn)入暗箱，說(shuō)明它學(xué)會(huì)了。
學(xué)會(huì)的鼠再分為兩組，一組給藥，一組只給安慰劑，只給安慰劑的24小時(shí)記憶就消退了，屬于短期記憶，消退以后，對(duì)照組紅柱跟黑柱差不多。
反過(guò)來(lái)用了藥，讓它不消退，讓受體停留在突觸后膜上，記憶保持24小時(shí)的時(shí)候，記憶完全和剛剛訓(xùn)練1小時(shí)的時(shí)候一樣，而且更強(qiáng)。
說(shuō)明這藥確實(shí)起到了作用，能夠在正常的老鼠上延緩它的記憶消退。
多肽能治療阿爾茨海默癥嗎？
說(shuō)到延緩記憶消退，作為醫(yī)生就會(huì)想到，多肽可以延緩正常的記憶，是不是也可以治療記憶障礙呢？
最常見(jiàn)的記憶障礙就是阿爾茨海默癥，1901年德國(guó)愛(ài)羅斯.阿爾茨海默博士第一次在這位女性患者身上發(fā)現(xiàn)記憶障礙的現(xiàn)象，就研究了這個(gè)疾病。
后來(lái)就用這位醫(yī)生的名字來(lái)命名這種病理性記憶衰退，所以稱作阿爾茨海默癥。
這個(gè)疾病是最常見(jiàn)的老年記憶性障礙疾病，不僅影響患病老年人的生活水平，也影響了整個(gè)家庭，還影響整個(gè)社會(huì)，這是一個(gè)大的問(wèn)題，目前還沒(méi)有藥物來(lái)治療。
我們想，這個(gè)藥會(huì)不會(huì)有可能治療這種疾病。
我們就用了阿爾茨海默癥的小鼠，這個(gè)小鼠攜帶患者的發(fā)病基因，這個(gè)基因在小鼠體內(nèi)，可以讓小鼠健忘，模擬阿爾茨海默癥病人，60天記憶就會(huì)消退。
還是用被動(dòng)回避實(shí)驗(yàn)，在小鼠30天的時(shí)候，就給它進(jìn)行訓(xùn)練，訓(xùn)練好后，每天給它打一針，在45天和60天再來(lái)監(jiān)測(cè)它的記憶。
在對(duì)照組可以看到，45天和60天相比，在這15天內(nèi)記憶迅速消退。
再來(lái)看用藥組，用藥之后，記憶基本不消退，像正常老鼠一樣。說(shuō)明給了藥可以延緩記憶消退。
不僅是正常的記憶消退，而且是由病變?cè)斐傻挠洃浵?，所以提示這個(gè)藥還是有一定希望的。
我剛剛只是舉一個(gè)例子，這個(gè)例子說(shuō)明目前通過(guò)眾多科學(xué)家的共同努力，我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室內(nèi)已存在延緩記憶或是消退記憶的可能性。
但是它仍然有局限性，目前延緩記憶是延緩所有的記憶，好的記憶也延緩了，不好的記憶也延緩了，這不是我們真正需要的。
對(duì)于阿爾茨海默癥患者是可以用的，對(duì)于高齡的患者，主要訴求是希望記憶不要消退，但是很多情況下我們不希望“延長(zhǎng)所有的記憶”。
如果消除記憶是把好的記憶和不好的記憶都消除了，這不是我們最終的目的。
所以目前盡管可以在臨床上應(yīng)用，但還是有一定的局限性。
我們需要進(jìn)一步在實(shí)驗(yàn)室研究大腦，更好地了解大腦，特別是精確了解每一種記憶有什么特別形成的機(jī)制。
那樣我們就可以選擇性保留我們要的，或者消除我們不要的，這是我們下一步需要努力的方向。
另外，我們作為科學(xué)家，感興趣找未知，找到未知，解決理論上的問(wèn)題后，我們還有一個(gè)社會(huì)責(zé)任。
我們要隨時(shí)想著盡快將實(shí)驗(yàn)室研發(fā)出來(lái)的手段轉(zhuǎn)化到臨床，能夠造福于人類。
這是我們最終的目的。所以在未來(lái)的幾年內(nèi)，我和我的團(tuán)隊(duì)以及其他的科學(xué)家會(huì)合作，盡快把它推向臨床。
我們希望能開(kāi)發(fā)出更加有效的干預(yù)手段，讓記憶的忘卻不再是阿爾茨海默癥唯一的選擇。
同樣我們希望消除不愉快的記憶，讓PTSD患者從痛苦的記憶中解救出來(lái)。
對(duì)于大腦，對(duì)于記憶，我們還有很多不知的暗箱、黑洞，還有很多奧秘等待我們?nèi)ヌ剿鳌?/p>
同時(shí)，在探索的過(guò)程中也會(huì)給我們帶來(lái)很多歡樂(lè)，有很多新的發(fā)現(xiàn)等待我們開(kāi)發(fā)。
我們必須靜下心，認(rèn)認(rèn)真真做科學(xué)研究，以便我們產(chǎn)生比較精確的干預(yù)手段時(shí)，可以根據(jù)不同的記憶編碼來(lái)設(shè)計(jì)不同的精準(zhǔn)干預(yù)方法。
有可能很快等到那一天，我們有非常精準(zhǔn)的記憶干預(yù)手段。
在這種手段成熟時(shí)，我們有可能用精準(zhǔn)的干預(yù)手段來(lái)干預(yù)我們的記憶。
可以想象未來(lái)那一天，我們有這種手段時(shí)，像以前在科幻小說(shuō)或電影上所看到的基因調(diào)制的片段，都有可能成為現(xiàn)實(shí)。
希望對(duì)腦科學(xué)、記憶編碼感興趣的各位，能夠加入我們團(tuán)隊(duì)，不單是指我們團(tuán)隊(duì)，而是加入到腦科學(xué)研究這個(gè)大團(tuán)隊(duì)中來(lái)。
讓我們共同朝著我們的宏圖目標(biāo)共同奮斗。
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