aducanumab 是一種人類單克隆抗體，已被研究用于治療早期阿爾茨海默病。作為一種抗體藥物，aducanumab 可以結(jié)合 β 淀粉樣蛋白，防止其聚集成斑塊。以往證據(jù)顯示，這些斑塊往往會出現(xiàn)在阿爾茨海默病患者的大腦中。
Biogen 根據(jù)合作開發(fā)和許可協(xié)議從 Neurimmune 公司獲得了 aducanumab 的許可。自 2017 年 10 月以來，Biogen 和 Eisai 在 aducanumab 的全球開發(fā)和商業(yè)化方面進(jìn)行了合作。
EMERGE（1638 名患者）和 ENGAGE（1647 名患者）是臨床 3 期多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行組研究，旨在評估兩種給藥方案下 aducanumab 的療效和安全性。2019 年 3 月 21 日，根據(jù)對現(xiàn)有結(jié)果的分析表明，該藥物不會減緩患者認(rèn)知功能的下降，因此 Biogen 和 Eisai 宣布決定終止第三階段臨床試驗(yàn)。
圖 | Biogen（來源：investors.com）在 EMERGE 和 ENGAGE 終止后，研究人員從這些研究中獲得了更多的數(shù)據(jù)，從而形成了一個(gè)更大的數(shù)據(jù)集，包括總共 3285 名患者，其中 2066 名有機(jī)會完成整個(gè) 18 個(gè)月的治療。對這個(gè)更大的數(shù)據(jù)集進(jìn)行的新的廣泛分析，顯示出與之前分析預(yù)測不同的結(jié)果。具體而言，對這個(gè)更大數(shù)據(jù)集的新分析顯示，在預(yù)先指定的主要終點(diǎn)（primary endpoint）上出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)的結(jié)果。Biogen 認(rèn)為，盡管 ENGAGE 沒有達(dá)到它的主要終點(diǎn)，但來自 ENGAGE 子集的數(shù)據(jù)支持了 EMERGE 的結(jié)果，Biogen 已經(jīng)與外部顧問和 FDA 就這些不同的結(jié)果及其影響進(jìn)行了咨詢。“臨床 3 期試驗(yàn)中這一新的大數(shù)據(jù)集，首次證明清除聚集的淀粉樣蛋白可以減少阿爾茨海默病的臨床癥狀，為醫(yī)學(xué)界、病人及其家屬帶來新的希望?！痹撆R床試驗(yàn)的主要研究者、精神病學(xué)、神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)科學(xué)教授 Anton Porsteinsson 博士表示，“巨大的醫(yī)療需求沒有得到滿足，阿爾茨海默病一直在等待這一刻。我贊揚(yáng) Biogen、FDA、醫(yī)學(xué)界、患者和他們的研究伙伴，他們堅(jiān)持不懈的努力使今天成為現(xiàn)實(shí)?！?/span>
新的分析顯示，3 期 EMERGE 研究達(dá)到了它的主要終點(diǎn)，顯示了臨床衰退的顯著減少。接受 aducanumab 治療的患者在認(rèn)知和功能測試（如記憶、定向和語言）方面有顯著的改善。患者在日常生活活動中也體驗(yàn)到了治療益處，包括能夠更好地處理個(gè)人財(cái)務(wù)、做家務(wù)如打掃、購物、洗衣服，以及獨(dú)自出門旅行。
此外，在這兩項(xiàng)研究的新分析中，aducanumab 的安全性和耐受性與之前的研究一致。Biogen 也計(jì)劃在 2019 年 12 月舉行的阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)(Clinical Trials on Alzheimer’s Disease，CTAD)會議上，進(jìn)一步詳細(xì)介紹 EMERGE 和 ENGAGE 對更大數(shù)據(jù)集的新分析。
“這樣一個(gè)毀滅性的疾病，影響全球數(shù)千萬人，今天消息的宣布令人振奮，這是開創(chuàng)性研究的成果，也是 Biogen 遵循科學(xué)、為患者做正確事情的堅(jiān)定決心的證明?！盉iogen 首席執(zhí)行官 Michel Vounatsos 說道，“我們希望為患者提供減少阿爾茨海默病臨床衰退的第一種治療，并為針對淀粉樣蛋白的類似方法產(chǎn)生潛在意義?！?/span>
（來源：MIT Technology Review）
在與 FDA 協(xié)商后，Biogen 認(rèn)為大數(shù)據(jù)集的新分析結(jié)果與無效分析結(jié)果之間的差異，主要是由于患者更多地暴露于高劑量的 aducanumab。在最新分析的更大數(shù)據(jù)集中，多種因素導(dǎo)致了更高的 aducanumab 接觸，包括更多的病人數(shù)據(jù)、平均暴露在高劑量下的時(shí)間更長、與之前預(yù)先規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)相比，協(xié)議修改的時(shí)間允許更大比例的患者接受高劑量的治療。
根據(jù)與 FDA 的討論，該公司計(jì)劃在 2020 年初提交生物制品許可證申請(BLA)，并將繼續(xù)與歐洲和日本等國際市場的監(jiān)管當(dāng)局進(jìn)行對話。提交的 BLA 報(bào)告將包括 1/1b 期研究的數(shù)據(jù)以及 3 期研究的完整數(shù)據(jù)集。
如果獲得上市批準(zhǔn)，aducanumab 將成為第一個(gè)減少阿爾茨海默病臨床衰退的療法，也將是第一個(gè)證明去除淀粉樣蛋白可獲得更好臨床結(jié)果的療法。
走出新藥研發(fā)的天坑？
阿爾茨海默病，俗稱老年癡呆癥，是一種發(fā)病進(jìn)程緩慢、隨著時(shí)間不斷惡化的持續(xù)性神經(jīng)功能障礙。自從 1906 年，德國精神病學(xué)家和病理學(xué)家愛羅斯·阿爾茨海默首次發(fā)現(xiàn)并以他的名字命名這種疾病至今，百余年已經(jīng)過去，人們?nèi)耘f沒有成功揭開這種疾病的神秘面紗。
這種多發(fā)于 65 歲以上老年人的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，隨著年齡增大風(fēng)險(xiǎn)大幅增加，85 歲以上的人群中患病風(fēng)險(xiǎn)約為 50%。而且一般來說，確診后的平均存活時(shí)間僅為 3-9 年。因此，阿爾茨海默病也被稱為上帝對人類最惡毒的詛咒。
僅 2015 年，全球就約有 990 萬例新發(fā)阿爾茨海默病患者被確診——每 3 秒鐘就會新增 1 例。2018 年，全球阿爾茨海默病患者約有 5 千萬人，到 2050 年，全球患有阿爾茨海默病的人數(shù)將增加至 1.52 億人。
與健康人相比，阿爾茲海默病患者會出現(xiàn)腦萎縮。在顯微鏡下，病患大腦中的 β 淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)清晰可見，其中神經(jīng)纖維結(jié)是由微管相關(guān)蛋白質(zhì) Tau 蛋白質(zhì)過度磷酸化并且堆積在細(xì)胞內(nèi)聚集而成。
圖 | 與 70 歲的正常大腦（左）相比，70 歲阿爾茨海默病患者的大腦切片（圖片來源：Jessica Wilson/Science Photo Library）
因此，目前學(xué)界普遍將阿爾茨海默病視為一種由于 β 淀粉樣蛋白質(zhì)和 Tau 蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊堆積引起的疾病。但是近年來，眾多靶向 β 淀粉樣蛋白和 Tau 蛋白的新藥臨床試驗(yàn)，結(jié)果并不理想。數(shù)十億美元、數(shù)十年人力的投入，紛紛打了水漂。
2012 年，強(qiáng)生/輝瑞的單抗藥物 bapineuzumab 在 3 期臨床慘遭失??；2014 年，瑞士制藥巨頭羅氏旨在清除 AD 患者大腦中 β 淀粉樣蛋白斑塊的的單抗藥物 gantenerumab，也以失敗告終；2016 年，制藥巨頭禮來廣受矚目的阿茲海默病新藥 solanezumab 在 3 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也未達(dá)預(yù)期；2017 年，默沙東宣布停止開發(fā) BACE 抑制劑（減低血漿中β-淀粉樣蛋白的水平）藥物 verubecestat。
2018 年 1 月，對單抗藥物 solanezumab 仍保有一絲希望的禮來，最終在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表令人失望的 3 期臨床數(shù)據(jù)；2018 年 5 月，強(qiáng)生宣布終止了 BACE 抑制劑 atabecestat 的 2/3 期研究；2018 年 6 月，禮來/阿斯利康宣布終止 lanabecestat（口服 BACE 抑制劑）治療阿爾茨海默病的全球 3 期項(xiàng)目，包括 lanabecestat 治療早期 AD 的 3 期研究 AMARANTH、治療輕度 AD 癡呆的 3 期研究 DAYBREAK-ALZ、AMARANTH 的擴(kuò)展研究。
當(dāng)時(shí)甚至有人用“哀鴻遍野”來形容藥企們的失敗慘狀。阿爾茨海默病新藥研發(fā)的天坑上空，烏云密布，徒勞的努力也讓藥企們開始懷疑阿爾茨海默病的淀粉樣假說是否值得堅(jiān)持。
阿爾茨海默病，俗稱老年癡呆癥，是一種發(fā)病進(jìn)程緩慢、隨著時(shí)間不斷惡化的持續(xù)性神經(jīng)功能障礙。自從 1906 年，德國精神病學(xué)家和病理學(xué)家愛羅斯·阿爾茨海默首次發(fā)現(xiàn)并以他的名字命名這種疾病至今，百余年已經(jīng)過去，人們?nèi)耘f沒有成功揭開這種疾病的神秘面紗。
這種多發(fā)于 65 歲以上老年人的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，隨著年齡增大風(fēng)險(xiǎn)大幅增加，85 歲以上的人群中患病風(fēng)險(xiǎn)約為 50%。而且一般來說，確診后的平均存活時(shí)間僅為 3-9 年。因此，阿爾茨海默病也被稱為上帝對人類最惡毒的詛咒。
僅 2015 年，全球就約有 990 萬例新發(fā)阿爾茨海默病患者被確診——每 3 秒鐘就會新增 1 例。2018 年，全球阿爾茨海默病患者約有 5 千萬人，到 2050 年，全球患有阿爾茨海默病的人數(shù)將增加至 1.52 億人。
與健康人相比，阿爾茲海默病患者會出現(xiàn)腦萎縮。在顯微鏡下，病患大腦中的 β 淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)清晰可見，其中神經(jīng)纖維結(jié)是由微管相關(guān)蛋白質(zhì) Tau 蛋白質(zhì)過度磷酸化并且堆積在細(xì)胞內(nèi)聚集而成。
圖 | 與 70 歲的正常大腦（左）相比，70 歲阿爾茨海默病患者的大腦切片（圖片來源：Jessica Wilson/Science Photo Library）因此，目前學(xué)界普遍將阿爾茨海默病視為一種由于 β 淀粉樣蛋白質(zhì)和 Tau 蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊堆積引起的疾病。但是近年來，眾多靶向 β 淀粉樣蛋白和 Tau 蛋白的新藥臨床試驗(yàn)，結(jié)果并不理想。數(shù)十億美元、數(shù)十年人力的投入，紛紛打了水漂。2012 年，強(qiáng)生/輝瑞的單抗藥物 bapineuzumab 在 3 期臨床慘遭失??；2014 年，瑞士制藥巨頭羅氏旨在清除 AD 患者大腦中 β 淀粉樣蛋白斑塊的的單抗藥物 gantenerumab，也以失敗告終；2016 年，制藥巨頭禮來廣受矚目的阿茲海默病新藥 solanezumab 在 3 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也未達(dá)預(yù)期；2017 年，默沙東宣布停止開發(fā) BACE 抑制劑（減低血漿中β-淀粉樣蛋白的水平）藥物 verubecestat。 2018 年 1 月，對單抗藥物 solanezumab 仍保有一絲希望的禮來，最終在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表令人失望的 3 期臨床數(shù)據(jù)；2018 年 5 月，強(qiáng)生宣布終止了 BACE 抑制劑 atabecestat 的 2/3 期研究；2018 年 6 月，禮來/阿斯利康宣布終止 lanabecestat（口服 BACE 抑制劑）治療阿爾茨海默病的全球 3 期項(xiàng)目，包括 lanabecestat 治療早期 AD 的 3 期研究 AMARANTH、治療輕度 AD 癡呆的 3 期研究 DAYBREAK-ALZ、AMARANTH 的擴(kuò)展研究。當(dāng)時(shí)甚至有人用“哀鴻遍野”來形容藥企們的失敗慘狀。阿爾茨海默病新藥研發(fā)的天坑上空，烏云密布，徒勞的努力也讓藥企們開始懷疑阿爾茨海默病的淀粉樣假說是否值得堅(jiān)持。圖 | β 淀粉樣蛋白異常折疊形成的板塊，被認(rèn)為與阿爾茨海默病相關(guān)（圖片來源：Science Source / SPL）去年年底，來自桑福德-伯納姆醫(yī)學(xué)研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）與加州大學(xué)圣地亞哥分校的科學(xué)家們在著名期刊 Nature 上發(fā)表一項(xiàng)重磅研究成果，他們通過比較健康人與阿爾茨海默病患者的大腦細(xì)胞基因組信息，發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默病患者神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)編碼β淀粉樣蛋白前體的 APP 基因發(fā)生了大量重排和突變，其中一些突變更是為阿爾茨海默病患者獨(dú)有，且部分結(jié)果與之前已知的家族性患者遺傳突變相吻合。這一發(fā)現(xiàn)成為 β 淀粉樣蛋白沉積假說的有力證據(jù)，也意味著過去幾十年的研究或許并沒有白費(fèi)。如今，aducanumab 的起死回生，無異于給抗擊阿爾茨海默病的整個(gè)群體，包括藥企、醫(yī)生、患者及家屬帶來振奮人心的新希望。加拿大皇家銀行資本市場分析師 Brian Abrahams 在一份報(bào)告中寫道，向美國監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交的這份文件可能會“讓一種完全沒有希望的藥物起死回生”。不過該報(bào)告也指出，“考慮到好壞參半的結(jié)果，這種申請的可行性尚不可知?！?/span>
但無論如何，有關(guān) aducanumab 的大反轉(zhuǎn)，必將成為抗擊阿爾茨海默病歷史上的里程碑事件，并極大激勵(lì)后續(xù)阿爾茨海默病的新藥研發(fā)。
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