第一節(jié)循證醫(yī)學(xué)概述
一、循證醫(yī)學(xué)的定義
著名的臨床流行病學(xué)家David L. Sackett在2000年版《怎樣實(shí)踐和講授循證醫(yī)學(xué)》中，定義循證醫(yī)學(xué)為“慎重、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最佳的研究依據(jù)，同時(shí)結(jié)合臨床醫(yī)生的個(gè)人專業(yè)技能和多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮患者的權(quán)利、價(jià)值和期望，將三者完美地結(jié)合以制定出患者的治療措施。
二、循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)
1、素質(zhì)良好的臨床醫(yī)生實(shí)踐循證醫(yī)學(xué)的主體是臨床醫(yī)生，素質(zhì)良好的臨床醫(yī)生不僅要具備良好的專業(yè)水平和崇高的職業(yè)道德，而且還需要隨時(shí)更新和豐富自己的知識。
2、最佳的研究證據(jù)最佳的研究證據(jù)是指對當(dāng)前臨床研究的文獻(xiàn)，應(yīng)用臨床流行病學(xué)的原則和方法以及有關(guān)質(zhì)量評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行認(rèn)真分析和嚴(yán)格評價(jià)獲得的新近最真實(shí)可靠且有實(shí)際臨床應(yīng)用價(jià)值的研究成果或證據(jù)。
3、臨床流行病學(xué)的基本方法和知識要想收集最佳證據(jù)，必然要分析其研究設(shè)計(jì)是否科學(xué)；要評價(jià)文獻(xiàn)的質(zhì)量，必須要掌握嚴(yán)格的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分析所報(bào)道的研究結(jié)果的真實(shí)性、可靠性、偏倚的影響及其可被接受的程度；要評價(jià)文獻(xiàn)的重要臨床意義，必須分析研究終點(diǎn)指標(biāo)的合理性、準(zhǔn)確程度以及臨床價(jià)值等，而這些因素正是臨床流行病學(xué)研究的核心內(nèi)容。
4、患者的參與及合作醫(yī)生任何診治決策的實(shí)施，都必須通過患者的接受和合作，才會取得相應(yīng)的效果。
5、必要的醫(yī)療環(huán)境和條件創(chuàng)造和應(yīng)用臨床最佳的研究成果，都離不開相應(yīng)的硬件設(shè)施。
三、循證醫(yī)學(xué)的特點(diǎn)
1、證據(jù)的來源EBM是個(gè)人經(jīng)驗(yàn)和外部最佳證據(jù)的結(jié)合，強(qiáng)調(diào)證據(jù)尤其是證據(jù)的可靠性。
2、對研究方法的要求EBM要求提供證據(jù)的臨床研究一定要符合臨床科研方法學(xué)的原則，用科學(xué)的研究方法盡可能將多種偏倚控制在最小范圍內(nèi)，保證研究結(jié)果的可靠性和可信性。
3、對樣本量的要求EBM要求大樣本。
4、結(jié)果評價(jià)的指標(biāo)EBM以結(jié)局終點(diǎn)指標(biāo)(outcome end-point)為主要觀察指標(biāo)。彌補(bǔ)了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)以適度療效指標(biāo)(surrogate end-point)，為主進(jìn)行評價(jià)的缺陷。
四、循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐的目的
1、弄清疾病發(fā)病的危險(xiǎn)因素，為疾病的防治提供依據(jù)；
2、提供可靠的診斷依據(jù)；
3、幫助醫(yī)生為患者選擇當(dāng)前最科學(xué)、合理的治療措施；
4、分析和應(yīng)用促進(jìn)患者康復(fù)的有利因素，改善患者預(yù)后和提高生存質(zhì)量；
5、提供可用于衛(wèi)生管理的最佳研究證據(jù)，促進(jìn)管理決策科學(xué)化。
五、循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐的意義
1、促進(jìn)臨床決策科學(xué)化，避免資源浪費(fèi)；
2、發(fā)掘疑難問題，促進(jìn)臨床和臨床流行病學(xué)研究；
3、促進(jìn)臨床醫(yī)生業(yè)務(wù)素質(zhì)的提高，緊跟科學(xué)發(fā)展水平；
4、有利于國際間醫(yī)學(xué)資源的共享，促進(jìn)醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展；
5、有助于患者參與醫(yī)療過程，監(jiān)督醫(yī)療，保障自身的權(quán)益。
第二節(jié)循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐的步驟
一、循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐的步驟
1、提出問題
2、研究證據(jù)的來源與檢索
3、嚴(yán)格評價(jià)證據(jù)
4、應(yīng)用證據(jù)指導(dǎo)決策
5、通過實(shí)踐進(jìn)一步提高
二、循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐中常見的問題來源
1、病史和查體：怎樣準(zhǔn)確和快速地采集病史和查體，怎樣恰當(dāng)?shù)亟忉屵@些資料的發(fā)現(xiàn)
2、病因：怎樣準(zhǔn)確地識別疾病的原因
3、臨床表現(xiàn)：疾病臨床表現(xiàn)的頻率和時(shí)間，怎樣應(yīng)用這些知識對病人進(jìn)行分類
4、鑒別診斷：怎樣鑒別出那些可能的、嚴(yán)重的并對治療有反應(yīng)的原因
5、診斷性試驗(yàn)：怎樣基于精確度、準(zhǔn)確度、可行性、經(jīng)濟(jì)及安全等因素來選擇和解釋診斷性試驗(yàn)，以確定或排除某種診斷
6、預(yù)后：怎樣估計(jì)病人可能的病程和預(yù)測可能的并發(fā)癥
7、治療：怎樣為病人選擇利大于弊和有確定療效的治療方法
8、預(yù)防：怎樣通過識別和糾正危險(xiǎn)因素來減少疾病的發(fā)生，及通過篩查來早期診斷疾病
三、循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐的證據(jù)來源
證據(jù)可以來源于原始研究資料(如專著、高質(zhì)量期刊上發(fā)表的論著、電子出版物等)，也可以來源于經(jīng)系統(tǒng)綜述的二次研究資料，包括循證教科書、與證據(jù)有關(guān)的數(shù)據(jù)庫、網(wǎng)站等。
四、循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐的證據(jù)質(zhì)量
1、第一級按照特定病種的特定療法，收集所有多個(gè)質(zhì)量可靠的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trail，RCT)后所作的系統(tǒng)評價(jià)(或Meta分析)。
2、第二級單個(gè)的大樣本RCT。
3、第三級雖未使用RCT，但設(shè)計(jì)很好的隊(duì)列研究、病例—對照研究或無對照的系列病例觀察。
4、第四級專家意見。
五、循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐的證據(jù)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
1、分析評價(jià)證據(jù)的真實(shí)性
2、評價(jià)其對于臨床醫(yī)療實(shí)踐是否具有重要價(jià)值
3、分析是否能適用于所面臨的臨床問題。
六、證據(jù)內(nèi)在真實(shí)性的評價(jià)應(yīng)考慮的因素
1、科研設(shè)計(jì)是否科學(xué)；
2、診斷標(biāo)準(zhǔn)及納入/除標(biāo)準(zhǔn)是否設(shè)置適當(dāng)；
3、研究結(jié)果的觀測方法和指標(biāo)是否正確，偏倚是否得到控制；
4、研究對象(患者)的依從性是否良好；
5、科研所采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法是否合理，等等。
七、系統(tǒng)評價(jià)的概念
系統(tǒng)評價(jià)(systematic review，SR)是一種綜合文獻(xiàn)的研究方法，即按照特定的問題，系統(tǒng)、全面地收集已有的相關(guān)和可靠的臨床研究結(jié)果，采用臨床流行病學(xué)嚴(yán)格評價(jià)文獻(xiàn)的原則和方法，篩選出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)并進(jìn)行科學(xué)的定性或定量合成，最終得出綜合可靠的結(jié)論。
八、系統(tǒng)評價(jià)與傳統(tǒng)綜述的比較
二者均是對臨床研究文獻(xiàn)的分析和總結(jié)，其目的都是為某一領(lǐng)域和專業(yè)提供全面和最近的知識和信息，以便使讀者在短時(shí)間內(nèi)了解某一專題的研究概況和發(fā)展方向，獲得解決某一臨床問題的方法。
第三節(jié)Meta分析
一、Meta分析的定義
英國教育心理學(xué)家G．Glass于1976年將Meta分析定義為：Meta分析是對具有相同目的且相互獨(dú)立的多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)的綜合評價(jià)和定量分析的一種研究方法。即Meta分析不僅需要搜集目前盡可能多的研究結(jié)果，并進(jìn)行全面、系統(tǒng)的質(zhì)量評價(jià)，而且還需要對符合選擇條件(納入標(biāo)準(zhǔn))的研究進(jìn)行定量的合并。
二、Meta 分析的特點(diǎn)
1、Meta分析本質(zhì)上是一種觀察性研究
2、也遵循科學(xué)研究的基本原則，包括提出問題、搜索相關(guān)文獻(xiàn)、制定文獻(xiàn)的納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)、提取資料信息、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、報(bào)告結(jié)果等基本研究過程。
3、一般研究的不同點(diǎn)是利用已經(jīng)存在的(發(fā)表與未發(fā)表)各獨(dú)立研究結(jié)果資料，而不需要對各獨(dú)立研究中的每個(gè)觀察對象的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。
三、Meta分析的目的
1、增加統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)效能通過對同類課題中多個(gè)小樣本研究結(jié)果的綜合，能達(dá)到增大樣本量、改進(jìn)和提高檢驗(yàn)效能的目的。
2、定量估計(jì)研究效應(yīng)的平均水平當(dāng)多個(gè)同類研究的結(jié)果在程度和方向上不一致時(shí)，通過Meta分析可以得到研究效應(yīng)的平均水平，對有爭議甚至相互矛盾的研究結(jié)果得出一個(gè)較為明確的結(jié)論，而且使效應(yīng)估計(jì)的有效范圍更精確。
3、評價(jià)研究結(jié)果的不一致性由于研究水平、研究對象、試驗(yàn)條件、樣本含量等不同，多個(gè)同類研究的質(zhì)量可能有較大差異。通過Meta分析可以發(fā)現(xiàn)單個(gè)研究中存在的不確定性，考察研究間異質(zhì)性的來源，估計(jì)可能存在的各種偏倚。
4、尋找新的假說和研究思路通過Meta分析可以探討單個(gè)研究中未闡明的某些問題，發(fā)現(xiàn)以往研究的不足之處，提出新的研究課題和研究方向。
四、Meta分析的指征
1、需要作出一項(xiàng)緊急決定，而又缺乏時(shí)間進(jìn)行一項(xiàng)新的試驗(yàn)；
2、目前沒有能力開展大規(guī)模的臨床試驗(yàn)；
3、有關(guān)藥物和其他治療，特別是副作用評價(jià)方法的研究；
4、研究結(jié)果矛盾時(shí)。
五、Meta分析的基本步驟
1、提出問題，制定研究計(jì)劃
2、檢索資料
3、選擇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究
4、納入研究的質(zhì)量評價(jià)
5、提取納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)信息
6、資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
六、Meta分析資料檢索策略
1、先進(jìn)行預(yù)檢索，大致確定檢索范圍，根據(jù)預(yù)檢索的結(jié)果修改檢索策略；
2、檢索時(shí)可進(jìn)行必要的限定，如研究對象、語種、出版年限、出版類型等；
3、保證較高的查全率最為重要，因?yàn)槁z了重要文獻(xiàn)可能直接影響Meta分析結(jié)論的可靠性和真實(shí)性；
4、計(jì)算機(jī)檢索與手工檢索相結(jié)合，并重視所得文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)；
5、要注意通過其他渠道收集如會議專題論文、未發(fā)表的學(xué)術(shù)論文、專著內(nèi)的章節(jié)等通過常規(guī)方法難以檢索到的文獻(xiàn)。
七、資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理過程
1、制定統(tǒng)計(jì)分析方案。
2、選擇適當(dāng)?shù)男?yīng)指標(biāo)連續(xù)變量一般用均數(shù)差表示效應(yīng)的大小，二分變量用率差(rate difference，RD)、OR、RR等來表示效應(yīng)的大小。
3、納入研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)
4、模型選擇及統(tǒng)計(jì)分析得到效應(yīng)合并值的點(diǎn)估計(jì)和區(qū)間估計(jì)。
5、效應(yīng)合并值的假設(shè)檢驗(yàn)與統(tǒng)計(jì)推斷。
6、采用圖表表示各個(gè)獨(dú)立研究及效應(yīng)合并值的點(diǎn)估計(jì)、區(qū)間估計(jì)
八、敏感性分析
1、按不同的研究特征，比如不同的統(tǒng)計(jì)方法、研究的方法學(xué)質(zhì)量高低、樣本量大小、是否包括未發(fā)表的研究等，對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行分層Meta分析，比較合并效應(yīng)間有無顯著性差異。
2、采用不同模型計(jì)算效應(yīng)合并值的點(diǎn)估計(jì)和區(qū)間估計(jì)，比較合并效應(yīng)間有無顯著性差異。
3、從納入研究中剔除質(zhì)量相對較差的文獻(xiàn)后重新進(jìn)行Meta分析，比較前后合并效應(yīng)間有無顯著性差異。
4、改變研究的納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)后，對納入的研究重新進(jìn)行Meta分析，比較合并效應(yīng)間有無顯著性差異。
九、形成結(jié)果報(bào)告主要內(nèi)容
1、課題研究的背景和對象；
2、資料檢索的方法；
3、統(tǒng)計(jì)分析的方法；
4、結(jié)果報(bào)告；
5、討論。
十、Meta分析的常用統(tǒng)計(jì)模型類型
1、固定效應(yīng)模型多用于實(shí)驗(yàn)性研究．其理論假設(shè)是所有的同類研究來源于同一個(gè)效應(yīng)為δ的總體，即療δ1＝δ2＝δ3＝……δk＝δ，同時(shí)各研究的方差齊性，其效應(yīng)大小綜合估計(jì)的方差成分只包括了各個(gè)獨(dú)立研究內(nèi)的方差。此時(shí)在估計(jì)總效應(yīng)時(shí)，用各個(gè)獨(dú)立研究的內(nèi)部方差來計(jì)算各研究的調(diào)整權(quán)重(ωi)。
2、隨機(jī)效應(yīng)模型其理論假設(shè)是所有的同類研究可能來源于不同的研究總體，即δ1≠δ2≠δ3≠……δk，各個(gè)獨(dú)立研究間具有異質(zhì)性，其效應(yīng)大小綜合估計(jì)的方差成分既包括了各個(gè)體研究內(nèi)的方差，也包括了各個(gè)研究之間的方差，所以在估計(jì)總效應(yīng)時(shí)將兩者綜合起來估算調(diào)整權(quán)重(ωi)。隨機(jī)效應(yīng)模型所得到的結(jié)果其賄％可信區(qū)間比較大。故結(jié)果也比較保守。
十一、異質(zhì)性檢驗(yàn)Q值統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)法的步驟
1、建立檢驗(yàn)假設(shè)，確定檢驗(yàn)水準(zhǔn)
2、計(jì)算檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量Q值
3、確定P值，做出推斷結(jié)論Q服從于自由度為是k－1的c2分布，若Q≥c2a,k-1, P≤a，則拒絕H0，接受H1，可以認(rèn)為各研究的效應(yīng)指標(biāo)不相同．即各研究之間存在異質(zhì)性；若Q< c2a,k-1，P>a，則不拒絕H0,尚不能認(rèn)為各研究的效應(yīng)指標(biāo)不相同。即可以認(rèn)為各研究之間是同質(zhì)的。
十二、模型選擇原則
1、經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果各個(gè)獨(dú)立研究的結(jié)果是同質(zhì)的，可以采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并后的綜合效應(yīng)；
2、如果各研究的結(jié)果不同質(zhì)，但有必要計(jì)算合并后的統(tǒng)計(jì)量，則可采用隨機(jī)效應(yīng)模型；
3、如果異質(zhì)性檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)量在界值附近，最好同時(shí)采用上述兩種模型分別進(jìn)行計(jì)算后做出分析判斷。
十三、常用的統(tǒng)計(jì)方法
固定效應(yīng)模型在實(shí)際應(yīng)用中最為廣泛，對于計(jì)數(shù)資料，效應(yīng)指標(biāo)的表達(dá)常使用OR值，具體估計(jì)方法有Peto法、Mantel—Haenszel法、方差倒數(shù)權(quán)重法；對于計(jì)量資料，效應(yīng)指標(biāo)一般使用標(biāo)準(zhǔn)化差值。
十四、Meta分析的偏倚的種類
1、發(fā)表偏倚(publication bias)是指有“統(tǒng)計(jì)學(xué)意義”的研究結(jié)果較“無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義”和無效的研究結(jié)果被報(bào)告和發(fā)表的可能性更大。如果Meta分析只是基于已經(jīng)公開發(fā)表的研究結(jié)果，可能會因?yàn)橛薪y(tǒng)計(jì)學(xué)意義的占多數(shù)，從而夸大效應(yīng)量或危險(xiǎn)因素的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度而致偏倚的發(fā)生。
2、文獻(xiàn)庫偏倚(database bias)世界上幾個(gè)主要的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索庫如Medline、Embase、Science Citation lndex (SCl)雖然收集的雜志種類多，但絕大部分來自發(fā)達(dá)國家，發(fā)展中國家所占比例很小，而且發(fā)展中國家具有陽性結(jié)果的研究可能更容易發(fā)表在這些文獻(xiàn)檢索庫中，所以僅通過這些文獻(xiàn)庫收集研究報(bào)告可能引入偏倚。
3、納入標(biāo)準(zhǔn)偏倚(inclusion criteria bias)目前尚無公認(rèn)的研究納入的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。在這種情況下，研究者往往根據(jù)需要自定一個(gè)納入標(biāo)準(zhǔn)，據(jù)此決定某些研究的納入與否，從而引入偏倚。
4、篩選者偏倚(selector bias)盡管制定有嚴(yán)格的研究納入標(biāo)準(zhǔn)，但由于納入標(biāo)準(zhǔn)不一定對每一項(xiàng)研究的選人與否都非常特異，在篩選過程中就可能會受篩選者主觀意愿的影響而引入偏倚。
十五、Meta分析的偏倚的控制
1、系統(tǒng)、全面、無偏地檢索出所有與課題相關(guān)的文獻(xiàn)，是減少發(fā)表偏倚最重要的方法。
2、在Meta分析之前，應(yīng)測量發(fā)表偏倚和評估其影響程度，如果發(fā)表偏倚較大，則需進(jìn)一步收集相關(guān)資料信息，如與原文作者或者研究組聯(lián)系，查閱有無陰性結(jié)果的研究，如果有，則盡量從中獲得相關(guān)的資料。如果不能將發(fā)表偏倚減少到一定的低水平，則只能放棄Meta分析。
3、制定客觀嚴(yán)密的納入標(biāo)準(zhǔn)，采用多渠道、多種數(shù)據(jù)庫資源交叉檢索等措施，可以有效地減少納入標(biāo)準(zhǔn)偏倚和文獻(xiàn)庫偏倚。
4、制定客觀嚴(yán)密的納入標(biāo)準(zhǔn)，也是控制篩選者偏倚最重要的方法。除此之外，盲法篩選也常用于控制篩選者偏倚。即讓篩選者事先不了解各項(xiàng)研究的結(jié)果，從而避免依據(jù)研究結(jié)果而決定取舍的干擾。此外，制定嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)也是有效減少此類偏倚的有效措施。
十六、應(yīng)用Meta分析結(jié)果時(shí)的注意事項(xiàng)
1、Meta分析是一種觀察性研究，用于分析流行病學(xué)的觀察性研究結(jié)果時(shí)，一些似是而非或相互矛盾的流行病學(xué)上的關(guān)聯(lián)，很多時(shí)候是因?yàn)榛祀s和偏倚所引起的，因此報(bào)告Meta分析結(jié)果時(shí)，應(yīng)結(jié)合研究背景和實(shí)際意義進(jìn)行討論，必要時(shí)也可以比較大樣本的單獨(dú)研究和Meta分析結(jié)果的一致性。
2、由于實(shí)際遇到的臨床問題在干預(yù)對象特征、干預(yù)場所、干預(yù)措施以及依從性等方面可能與Meta分析納入的研究有所差異，所以將此Meta分析的結(jié)論進(jìn)行推廣時(shí)應(yīng)注意分析這些差異。
3、Meta分析的結(jié)果僅是現(xiàn)有研究的綜合，隨著同類研究的進(jìn)一步深入和發(fā)展，其結(jié)果可能會發(fā)生改變，因此，要求研究者必須不斷收集新的研究資料，及時(shí)對結(jié)論加以更新。
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